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ALK陽性非小細胞肺癌 下一代標靶藥焦點-腦轉移
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-09-25 01:10:00 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:73次 ]

針對ALKROS-1突變陽性的非小細胞肺癌的標靶治療是當今精準醫學的經典,因為ALK標靶治療已經使讓驅動基因突變的部分晚期肺癌變成了慢性病。

 

間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合突變醫界有人稱為鑽石突變。為什麼叫做鑽石突變?因為這種ALK陽性非小細胞肺癌,可能會是第一個透過內科(標靶)藥物治療,真正讓癌症重病,尤其是國病肺癌,變成像是高血壓、糖尿病的慢性病。

 

ALK標靶藥物目前已經出現了第一代、第二代和第三代。第一代的Crizotinib是一個多適應的標靶藥物,可以針對ALKROS-1突變陽性的非小細胞肺癌治療藥物。Crizotinib無論是在第二線還是在第一線使用時,它的表現,包括中位生存期、中位無疾病惡化的生存時間(PFS)都超越了化療。

 

雖然Crizotinib表現不俗,但是使用後會出現抗藥性的情況,ALK陽性非小細胞肺癌經過第一線治療,大約11個月至13個月左右,會產生抗藥性,而抗藥性會導致疾病的失控。而抗藥性帶來的最大威脅就是出現腦轉移。因為在其它所有臟器當中,腦轉移對生命可能是首當其衝的威脅,其次是肝轉移。

 

所以要克服抗藥性問題,就要發展針對Crizotinib產生抗藥性的一些位點來針對性地設計新一代的標靶藥物。例如ceritinibalectinib等第二代ALK標靶藥物於此應運而生,大幅度延長無疾病惡化的生存時間(PFS)。

 

但是就算是第二代ALK標靶藥物用到一定時間以後,腫瘤細胞還是很聰明的, 依舊還是會產生抗藥性。所以這就讓第三代ALK抑標靶藥物很快的出現。

 

未來如果要讓ALK陽性非小細胞肺癌變成慢性病,解決腦轉移就是首要問題,因為很大一部分ALK陽性非小細胞肺癌病人最終死于腦轉移,所以腦轉移是制約病人壽命長短的一個重要關鍵。

 

目前肺癌標靶治療取得效果好的藥物,都是在控制腦轉移方面發揮了成績。例如在EGFR突變陽性非小細胞肺癌病人的治療中,第三代EGF標靶藥物osimertinib則會穿透過血腦屏障,所以對腦轉移效果要比第一代、第二代標靶藥物都要好,造成它的療效到目前為止應該是最好的EGFR標靶藥。

 

另外,治療ALK陽性非小細胞肺癌病人的第二代藥物,也由於其對腦轉移的癌細胞具有良好的療效,因此相較於第一代ALK/ROS1標靶藥物,可以大幅延長疾病控制時間。但是如果沒能把腦轉移控制好,意味著病情也就會控制不好,就會影響到整體存活時間。所以在晚期非小細胞肺癌治療國度中,任何一個好的藥物,如果沒有穿透過血腦屏障的能力,就不是一個成功、或者完美的藥物,因為最終無法有效克服肺癌可出現的腦轉移,而腦轉移病灶如果控制不好就會影響整體存活時間。因此,對於腦轉移和肝轉移、或者出現抗藥性的突變的ALK陽性非小細胞肺癌病人,目前仍有強烈的臨床需求未被滿足,亟需要有新的治療藥物加入。

 

2019年美國臨床腫瘤醫學會年度會議中發布的IMPOWER 150鄰床試驗之研究結果,提出了免疫治療對於肝轉移的高度控制率。研究結果顯示,針對肝轉移的非鱗狀之非小細胞肺癌患者, PD-L1免疫檢查點抑制劑搭配抗血管新生藥物與含鉑化療之神奇4超人方案,確實要比單一化療治療效果要好很多。

 

Alectinib 的重要臨床試驗ALEX研究解惑

全球多中心、開放標籤的第三臨床試驗期ALEX研究結果讓Alectinib在全球先後獲准可用於ALK陽性非小細胞肺癌的第一線治療,高達34.8個月的中位PFS令人印象深刻。

 

整體而言,Alectinib在亞裔人群中進行的ALESIA研究也同樣證實,Alectinib在亞洲患者中的PFS獲益與全球ALEX研究結果一致,Alectinib組顯著優於crizotinib組,,同時Alectinib組降低78%的疾病惡化或死亡風險。

 

另一項來自日本的真實世界研究(WJOG9516L)也在2019年美國臨床腫瘤醫學會年度會議公佈,研究收錄入840ALK陽性非小細胞肺癌患者,Alectinib組的中位元PFS資料更是驚豔,達到40.11個月,而crizotinib組僅為9.13個月。相較之下,Alectinib能帶來更長的PFS,對於腦轉移也有更好的療效,更好的安全性,為患者帶來更好的生活品質,如此長的PFS也預示著Alectinib有望取得更長的總體存活時間。

 

根據最新的資訊,ALEX研究最終的PFS研界資料,以及更新的總體存活時間資料也將在201910月即將召開的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上公佈。

 

反觀過去10年間,ALK抑制劑的研發,無論是第一代,還是第二代、第三代標靶藥物都有加強其穿透過血腦屏障的能力。可以預見未來,ALK陽性非小細胞肺癌,真的會變成像是高血壓、糖尿病的慢性病。

 

 

 

 

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