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膽道癌標靶新治療 Pemigatinib
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-29 14:19:34 | 作者:癌症治療陳駿逸醫師 | 來源: | 瀏覽:26次 ]

膽道癌,主要包括膽囊癌、肝內膽管癌和肝外膽管癌,是一個異質性稍高的惡性腫瘤。膽道癌惡性度高,常併發阻塞性黃疸,因為放射、化療的療效有限,因此膽道癌的特色就是存活時間與預後都是較差的。

 

晚期膽道癌目前的第一線治療採用gemcitabine搭配順鉑的化療方案,治療中位PFSOS僅僅只有8.0個月和11.7個月。即便第一線治療採用gemcitabine搭配順鉑與白蛋白紫杉醇的三藥化療,中位PFSOS也僅為11.8個月和19.2個月。

 

而晚期膽道癌的第二線療效更是乏善可陳,但由於疾病發展快,而化療副作用也相對較大,第一線治療後病情惡化者,可以接受第二線化療的膽道癌患者往往不到30%,其中位PFSOS僅為3.2個月和6.7個月。

 

所以在精準標靶和免疫治療的背景下,臨床上破切需要找出膽道癌的新靶點和藥物,以期改善臨床結果。2017年在Cancer Discovery期刊中發表的一篇文章專門探討膽道癌的精準治療前景,且具他們的研究結果顯示膽道癌因發病部位不同,基因突變譜就存在有較大的差異性。

膽囊癌排名前五位的突變位置分別是:TP53 突變、HER2/3 擴增、CDKN2A/B 缺失、ARID1A突變、KRAS突變。

肝內膽管癌之排名前五位的突變位置為:FGFR1-3 突變/融合、TP53突變、IDH1/2突變、ARID1A突變、CDKN2A/B缺失。

 

而肝外膽管癌排名前五位的突變位置則為:KRAS 突變、TP53突變、SMAD4突變、CDKN2A/B缺失、HER2/3擴增。

 

美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)2019年年度大會上發表結果。其中以靶向FGFR2為代表的藥物Derazantinib,在肝內膽管癌中的客觀有效率和疾病控制率分別為21%80%,而另一個藥物Infigratinib2期研究療效不錯,目前正在開展Infigratinib對比於gemictabine/順鉑用於第一線治療膽道癌的、頭對頭比較之第三期臨床研究(PROOF試驗)。

 

ESMO2019年年度大會上,有人報告FIGHT-202的研究,結果令人振奮。首先,FGFR2標靶治療藥物Pemigatinib,在2線以後用於FGFR2基因重排的膽道癌患者,其客觀腫瘤有效率可以達到了35.5%,中位PFS長達6.9個月,中位OS達到21.1個月。其次,對於無FGFR2基因重排的患者(即使存在突變),Pemigatinib則是完全無效。

 

 

詳細來說,Pemigatinib在過去已經接受過治療的局部晚期或轉移性膽道癌患者,終於在2019年公布之第二期臨床試驗中展露頭角。膽道癌有成纖維生長因數受體2FGFR-2)突變。而Pemigatinib 是一種選擇性的強效口服FGFR1\2\3標靶抑制劑。

 

該研究收案的成年患者,需要接受至少經過1線治療後疾病惡化者,並且具有基因檢測確認其FGF/FGFR狀態結果。患者共分為3組,A組為FGFR2基因重排,B組為其他FGF/FGFR基因突變,C組沒有FGF/FGFR基因突變。所有患者均接受每日 Pemigatinib 13.5 mg,用藥2周後休1周,21天為1個治療療程,治療直到出現疾病惡化或不可耐受的毒性。首要研究終點為中心確認A組的腫瘤客觀緩解率(ORR),次要終點為B組、A+B組和C組的腫瘤客觀緩解率、疾病緩解持續時間、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和安全性。

 

截至2019322日,共收錄了146例患者(A組有107人,B20人,C18人,1例患者未確定)。中位年齡為59歲,分別有61%39%的患者過去已經接受了超過1線的治療。A組患者終止治療人數約有71%,少於B組和C組(均為100%),發生率分別為53%75%67%A組腫瘤客觀緩解率為35.5%,中位緩解持續時間為7.5個月 ,中位PFS和中位OS分別為6.9 個月和21.1個月。B組和C組中無治療有效患者。

 

總體而言,常見不良反應包括高磷血症(60%3級,0%)、脫髮(49%0%)、腹瀉(47%3%),疲勞(42%5%)、指甲毒性(42%2%)和味覺異常 (40%0%)。高磷血症可以通過飲食調整方式來處理,必要時可應用磷酸鹽或者利尿劑,還可以減量或停藥。因不良反應終止治療、減量和中斷治療的發生率分別為9%14%42%

 

結論就是這些資料支援Pemigatinib,可作為FGFR2基因融合/重排的膽管癌患者的潛在治療藥物。可是除了FGFR2之外,針對膽道癌的IDH1/2HER2等基因的相關研究,也在進行之中。正是這些研究結果頗有相見恨晚,數據表現讓人覺得膽道癌的標靶治療終於有些進展。相信對膽道癌發生與進展之分子機制的深入通盤的認識,應該更能激發更多新藥的嘗試,有效率地領導膽道癌的治療走進精準醫療的時代。

 

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