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胆道癌标靶新治疗 Pemigatinib
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-29 14:23:19 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:22次 ]

胆道癌,主要包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌,是一个异质性稍高的恶性肿瘤。胆道癌恶性度高,常并发阻塞性黄疸,因为放射、化疗的疗效有限,因此胆道癌的特色就是存活时间与预后都是较差的。

 

晚期胆道癌目前的第一线治疗采用gemcitabine搭配顺铂的化疗方案,治疗中位PFSOS仅仅只有8.0个月和11.7个月。即便第一线治疗采用gemcitabine搭配顺铂与白蛋白紫杉醇的三药化疗,中位PFSOS也仅为11.8个月和19.2个月。

 

而晚期胆道癌的第二线疗效更是乏善可陈,但由于疾病发展快,而化疗副作用也相对较大,第一线治疗后病情恶化者,可以接受第二线化疗的胆道癌患者往往不到30%,其中位PFSOS仅为3.2个月和6.7个月。

 

所以在精准标靶和免疫治疗的背景下,临床上破切需要找出胆道癌的新靶点和药物,以期改善临床结果。2017年在Cancer Discovery期刊中发表的一篇文章专门探讨胆道癌的精准治疗前景,且具他们的研究结果显示胆道癌因发病部位不同,基因突变谱就存在有较大的差异性。

胆囊癌排名前五位的突变位置分别是:TP53 突变、HER2/3 扩增、CDKN2A/B 缺失、ARID1A突变、KRAS突变。

肝内胆管癌之排名前五位的突变位置为:FGFR1-3 突变/融合、TP53突变、IDH1/2突变、ARID1A突变、CDKN2A/B缺失。

 

而肝外胆管癌排名前五位的突变位置则为:KRAS 突变、TP53突变、SMAD4突变、CDKN2A/B缺失、HER2/3扩增。

 

美国临床肿瘤医学会(ASCO)2019年年度大会上发表结果。其中以靶向FGFR2为代表的药物Derazantinib,在肝内胆管癌中的客观有效率和疾病控制率分别为21%80%,而另一个药物Infigratinib2期研究疗效不错,目前正在开展Infigratinib对比于gemictabine/顺铂用于第一线治疗胆道癌的、头对头比较之第三期临床研究(PROOF试验)。

 

ESMO2019年年度大会上,有人报告FIGHT-202的研究,结果令人振奋。首先,FGFR2标靶治疗药物Pemigatinib,在2线以后用于FGFR2基因重排的胆道癌患者,其客观肿瘤有效率可以达到了35.5%,中位PFS长达6.9个月,中位OS达到21.1个月。其次,对于はFGFR2基因重排的患者(即使存在突变),Pemigatinib则是完全は效。

 

 

详细来说,Pemigatinib在过去已经接受过治疗的局部晚期或转移性胆道癌患者,终于在2019年公布之第二期临床试验中展露头角。胆道癌有成纤维生长因子受体2FGFR-2)突变。而Pemigatinib 是一种选择性的L效口服FGFR1\2\3标靶抑制剂。

 

该研究收案的成年患者,需要接受至少经过1线治疗后疾病恶化者,并且具有基因检测确认其FGF/FGFR状态结果。患者共分为3组,A组为FGFR2基因重排,B组为其他FGF/FGFR基因突变,C组没有FGF/FGFR基因突变。所有患者均接受每日 Pemigatinib 13.5 mg,用药2周后休1周,21天为1个治疗疗程,治疗直到出现疾病恶化或不可耐受的毒性。首要研究终点为中心确认A组的肿瘤客观缓解率(ORR),次要终点为B组、A+B组和C组的肿瘤客观缓解率、疾病缓解持续时间、疾病控制率(DCR)、は进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

 

截至2019322日,共收录了146例患者(A组有107人,B20人,C18人,1例患者未确定)。中位年龄为59岁,分别有61%39%的患者过去已经接受了超过1线的治疗。A组患者终止治疗人数约有71%,少于B组和C组(均为100%),发生率分别为53%75%67%A组肿瘤客观缓解率为35.5%,中位缓解持续时间为7.5个月 ,中位PFS和中位OS分别为6.9 个月和21.1个月。B组和C组中は治疗有效患者。

 

总体而言,常见不良反应包括高磷血症(60%3级,0%)、脱发(49%0%)、腹泻(47%3%),疲劳(42%5%)、指甲毒性(42%2%)和味觉异常 40%0%)。高磷血症可以通过饮食调整方式来处理,必要时可应用磷酸盐或者利尿剂,还可以ㄥq或停药。因不良反应终止治疗、ㄥq和中断治疗的发生率分别为9%14%42%

 

结论就是这些数据支持Pemigatinib,可作为FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者的穻b治疗药物。可是除了FGFR2之外,针对胆道癌的IDH1/2HER2等基因的相关研究,也在进行之中。正是这些研究结果颇有相见恨晚,数据表现让人觉得胆道癌的标靶治疗终于有些进展。相信对胆道癌发生与进展之分子机制的深入通盘的认识,应该更能激发更多新药的尝试,有效率地领导胆道癌的治疗走进精准医疗的时代。

 

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