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荷婸X补充治疗在已罹患卵巢癌、乳癌或卵巢癌、乳癌高危险族群的角色
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-09 23:43:28 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:27次 ]

罹患过卵巢癌或乳癌妇女目前有越来越多的趋势。 随茠v疗的改善,造成妇女虽罹患过乳癌和卵巢癌但于治疗后继续存活者越来越多,改善生活质量和降低其他原因引起的死亡率方面的干预措施愈加日益重要。

 

荷婸X补充治疗可能会影响更年期妇女的生活质量和生存率。 关于荷婸X补充治疗在患有卵巢癌或乳癌,或处于卵巢癌或乳癌风险中的妇女的致癌作用,以及干扰癌症治疗以及荷婸X在病患生活质量的影响,存在茯当程度有相互矛盾的证据以及错误的认知。 目前恕萿漪O,某些拒绝荷婸X补充治疗或考虑荷婸X补充治疗的研究(尤其是在罹患乳癌和卵巢癌高风险的年轻患者中),其实让荷婸X补充治疗有更多的误解和错误应用

 

生殖因素和荷婸X暴露,与荷婸X受体阳性、而非荷婸X受体阴性乳癌的发展有密切相关。在诊断卵巢癌的患者中,多达24%被确定是遗传相关的。目前发现BRCA1BRCA2的致病性突变,占了10%至15%的卵巢癌病例,但也鉴定出许多其他遗传基因(包括BRIP1RAD51CRAD51D)。

 

根据卵巢癌发生模型,将上皮性卵巢癌分为5种组织学上定慦亚型:

高级别浆液性卵巢癌[比例70]低级别浆液性卵巢癌[<10],子宫内膜岱Z巢癌  [<10]、透明细胞卵巢癌[<10] 、粘液性卵巢癌[3]。高度浆液性高级别浆液性卵巢癌(HGS)经常有TP53突变,高级别浆液性卵巢癌起源于输卵管的纤维端。在高级别浆液性卵巢癌中,生殖细胞遗传突变比其他亚型而言是更为普遍。子宫内膜帘M透明细胞的卵巢癌常同时发生子宫内膜异位症,其特征有基因是ARID1APIK3APTEN突变。 2002年首次描述了子宫内膜异位症与不孕症会让妇女患卵巢癌的风险增加,而子宫内膜异位症是一种荷婸X影响的疾病。低级别浆液性卵巢癌的前体病变是输卵管增生,并且该亚型与BRAFKRASNRAS基因突变以及高水平的ERPR表达有关。尽管粘液性卵巢癌很少来自卵巢,它们可以起源于畸胎瘤,其特征是KRAS基因有的过度表达和HER2的扩增。

 

多种雌激素受体(ER)相关讯息生物途径与乳房、卵巢和输卵管内增殖的增加和凋亡的抑制有关。雌激素通过与2个受体中的1个(ERα或ERβ)相互作用而发挥基因组和非基因组的作用。ERα激活后会导致增殖增L,而ERβ则具有抗增殖作用。在乳腺,输卵管和卵巢中,雌激素受体2个亚型的相对表达可能有助于肿瘤发生,并且ERβ相对丢失功能会是致癌作用的一部分。在细胞核内,雌激素与核受体结合,直接与转录因子结合,从而改变基因表达。 ERα的核结合导致多种原癌基因,包括c-fosc-mycHER2 / neu,及细胞周期调节细胞周期蛋白和生长因子的转录与活化。另外,雌激素增L局部血管供应并且制造免疫被抑制的环境,为癌症的发展提供了有利的微环境。

 

黄体素在乳癌和卵巢癌发生中的作用机制,比起雌激素而言尚不很清楚。黄体素受体( PR)表示为两种亚型,PRAPRB,通常在正常组织中两种亚型PRAPRB11的比例表达,其相对表达方向是由ER的激活驱动所貝w的。黄体素透过其PR诱导有丝分裂因子的转录和分泌。当PRAPRB的比例发生变化时,黄体素会改变微环境并激活与乳癌有关的致癌途径。 PRB增加是乳腺发育和生长所必需的。相反,在卵巢中,黄体素通常以抑制方式起作用。黄体素的作用促进了由TGF-β的诱导介导的细胞凋亡与让细胞周期停滞在G0 / G1

 

1940年代初美国FDA核准共轭马雌激素(CEE)可以用于治疗更年期症状。在1990年代,荷婸X补充治疗不仅被用于治疗有症状的更年期,还被用于预防慢性疾病。在1970年代,停经后使用雌激素的妇女期子宫内膜癌的发生率上升,导致荷婸X补充治疗的使用量下降。将黄体素添加到常见的荷婸X补充治疗制剂中。

 

当前观点认为,荷婸X补充治疗是女性乳癌和卵巢癌发展的原因之一。尽管在停经后不久,可以在健康女性中短期使用荷婸X补充治疗来治疗中度至重度血管舒缩症状,目前是仍然可以接受,但医生和患者仍然恕开处方和使用荷婸X补充治疗。在停经期妇女,目前不再常规使用荷婸X补充治疗来进行一级或二级预防心血管疾病或痴呆。同屆A非荷婸X补充治疗药物被普遍用于骨质疏松症的一线治疗,而荷婸X补充治疗则保留于非雌激素疗法疗效不足的情G。然而,在绝大多数研究中缺乏整体全因性死亡率和癌症死亡率,以及荷婸X补充治疗亚组所见的净正收益的分析,目前已经有些专家建议重新考虑开立预防性的荷婸X补充治疗

 

美国每年有超过200,000例在用于治疗良性或恶性卵巢肿瘤,进行子宫切除术时,也进行双侧输卵管卵巢切除术,或对于具有遗传风险而发展为卵巢癌的女性,以降低风险的方式进行预防性卵巢切除术。对于医源性卵巢切除的健康更年期妇女,比自然更年期的妇女其更年期相关症状往往更容易发作,症状也更严重。停经前妇女接受子宫切除术时所采用的选择性​​卵巢切除术,与长期健康危害的风险相关,包括全因性死亡率和心血管疾病风险增加;尽管增加死亡风险的原因机制尚不完全清楚,但证据表明雌激素过低有一定的作用。在《护士健康研究》中,一项前瞻性的世代研究,收录了29,000多名因良性疾病而接受子宫切除术的妇女,与过去或现在使用过雌激素疗法相比,从未使用过雌激素疗法的50岁以下女性,发现了其死亡风险是最大的。与停经前妇女相比,接受早期手术导致停经的妇女,其罹患心血管疾病的风险也显著增加。 而荷婸X补充治疗,可以降低因卵巢切除术而导致的停经提早的患者之心血管疾病风险和死亡率

 

卵巢切除术而导致的停经提早也与认知程度下降有关,包括痴呆症和帕金森氏病。已经发现这种关系是年龄依赖性的,在年龄越小即接受卵巢切除术者,其罹患认知障碍的风险就越大。其他穻b增加的风险包括抑郁症、焦虑症和性功能障碍。一项对卵巢切除术和衰老进行的临床研究,也确定20岁以上、在50岁之前接受了卵巢切除术的停经前妇女。双侧卵巢切除术后的全因性死亡率有28%,出现冠状动脉疾病的风险增加33%、发生中风的风险增加62%、出现认知障碍的风险增加60%、帕金森病的风险增加80 、骨质疏松和骨折的风险增加50%,并40-100%受试者鉴定出性有功能障碍。研究表明,卵巢切除术越早进行,上述风险越大。有趣的是,通过在卵巢切除术时仅D动雌激素并持续至51岁或52岁,用以与自然停经状态相符合,可以降低这些负面作用。这些观察结果表明,荷婸X补充治疗时机尽可能接近荷婸X缺乏症的发作前,以保护心血管,骨骼和神经系统

 

荷婸X补充治疗是否会引起乳癌或卵巢癌?

乳癌部分

护士健康研究发现荷婸X补充治疗可能导致乳癌的风险增加,当中年龄越大的女性罹患乳癌的相对风险越高,但是随后乳癌荷婸X危险因子协同研究组织对17949名停经后乳腺癌的女性和35916名对照者进行了综合、国际荟萃分析,得出以下结论,认为合并性荷婸X补充治疗者与自然停经者的乳癌风险相似,而终止荷婸X补充治疗后这种风险效果ㄝz,并且在停止治疗约5年后几乎完全消失;该荟萃分析的大部分数据来自病例对照性研究,这些研究依靠访谈或问卷调查来记录荷婸X补充治疗使用,使结有些偏见。在前瞻性研究的子集分析中,荷婸X补充治疗相关的乳癌风险比为1.09,但は统计学上的意憛C

 

根据更年期状态,病程和荷婸X补充治疗类型,癌症风险存在茈耵学上的差异。由于仍未完全了解荷婸X补充治疗对乳癌风险的影响和程度。通常,在更年期使用某些组合性荷婸X补充治疗可能会增加患乳癌的风险。但是,有关乳癌风险的数据支持子宫切除术后仅使用雌激素的荷婸X补充治疗的总体安全性。

 

据报导,《百万妇女研究》(MWS)的结果显示,雌激素和黄体素组合以及仅雌激素的荷婸X补充治疗都会导致乳癌的风险增加。 MWS是一项是

世代性研究,研究对象是1996年至2001年之间在英国招募的1,084,11050-64岁的女性,并就癌症的发生和死亡进行了追踪。一半的妇女报告使用荷婸X补充治疗。与从未使用过的女​​性相比,报告目前使用荷婸X补充治疗的女性罹患乳癌的风险和乳癌的死亡风险增加。但是,过去曾经使用过荷婸X补充治疗的妇女之风险并未增加。

 

卵巢癌方面

在过去的十年中,荟萃分析试图通过长期使用荷婸X补充治疗评估卵巢癌的风险。 2009年发表的一项大型子宫切除术后雌激素治疗的荟萃分析表明,仅使用雌激素的荷婸X补充治疗可使女性卵巢癌的风险增加22%。最新的荟萃分析包括来自52项研究的20,000多名患有卵巢癌的妇女,结果表明,对这两项前瞻性研究进行分析时,曾经使用过荷婸X补充治疗的人的卵巢癌风险明显高于从未使用过的妇女,当前还在荷婸X补充治疗者的风险最高。但是,在终止荷婸X补充治疗后长达十年的时间里风险仍然存在。但是解释这些研究时应该谨慎,因为这些研究存在一些固有的偏差,并且并非所有研究都提供有关荷婸X补充治疗特异性的所有信息。为了将这种风险考虑在内,丹麦的一项前瞻性注册表研究估计,每年接受荷婸X补充治疗的8300名女性,荷婸X补充治疗的风险大约增加1种卵巢癌。

 

卵巢癌和各种组织学亚型的异质性会掩盖了荷婸X补充治疗与恶性肿瘤风险之间的关系。并非所有报导患有荷婸X补充治疗的卵巢癌风险的研究都具有有关组织学亚型的信息。在“护士健康研究”中,仅有使用了5年以上荷婸X补充治疗的当前使用者中发现其浆液性卵巢癌的风险显著增加;过去曾服用过荷婸X补充治疗的女性,子宫内膜怡搹鴝坁恶性肿瘤风险增加。另一项前瞻性研究(NIH-AARP Diet and Health研究)的分析表明荷婸X补充治疗使用者除了粘液性癌外,而罹患其他卵巢癌组织学亚型的风险均增加。两项荟萃分析还支持荷婸X补充治疗仅让浆液性和子宫内膜亚型的卵巢癌风险增加。

 

已确定使用口服避孕药与降低卵巢癌的风险有关,口服避孕药的卵巢癌既定保护作用也进一步增加了对荷婸X补充治疗与卵巢癌风险之间关系的理解,并且这种风险降低在口服避孕药停止后长达30年仍然有效。此外,有限的证据支持使用黄体素可能会降低卵巢癌的风险。将黄体素添加至口服避孕药可以轻与雌激素相关的卵巢癌风险。在“护士健康研究”中,连续使用雌激素与卵巢癌风险增加显著相关。荷婸X补充治疗在卵巢癌发展中的作用尚不清楚。环境、荷婸X和遗传因素之间的相互作用,可能会影响单一患者的卵巢癌风险,但目前对危险因素的相互作用和层次结构的了解尚不成熟。

 

内分泌治疗在卵巢癌治疗中的应用?

尽管用芳香酶抑制剂(AIs)和选择性ER调节剂(SERMs)进行是激素阳性乳腺癌的标准治疗方法的内分泌治疗之一部分,但雌激素调节药物在卵巢癌治疗中的作用尚不清楚。在60-81%的卵巢癌中观察到雌激素受体(ER)有表达,而临床前模型中抗雌激素可以抑制卵巢癌的活性。然而,内分泌疗法在卵巢癌中的临床效果狴O人失望。小型的2期研究显示,letrozole在复发性卵巢癌中的缓解率为0-15%。尽管反应率甚低,但letrozole的临床受益率珧达56%,疾病稳定期为9.6个月。 SERM药物tamoxifen的多项临床试验表明,总体客观缓解率达到10-13%,疾病稳定率达到32-35%。迄今为止相关之临床试验岩数小,研究异质性以及缺乏组织学亚型或雌激素受体状态的报导,导致关于内分泌治疗在卵巢癌中的有效性的证据质量不佳。通常,这种作用对于大多数卵巢癌类型,其作用是有限的。但越来越多的数据支持内分泌治疗对低级别浆液性卵巢癌亚组有益处。尽管只有不到10%的浆液性卵巢癌是低级别浆液性卵巢癌,但它们往往比其他卵巢组织学亚型年龄更为年轻,并且存活期较长,且对化疗相对不敏感有关。这些肿瘤具有很高的雌激素受体状态表达,而黄体素受体状态与子宫内膜念讞M低级别浆液性卵巢癌的相关性最高。

 

一项回顾性的低级别浆液性卵巢癌研究,探讨133例低级别浆液性卵巢癌接受芳香酶抑制剂(AIs)和选择性ER调节剂(SERMs)治疗患者是否复发。尽管总体缓解率为9%,但疾病控制时间为7.4个月,而整体存活期为78.2个月。雌激素受体阳性或黄体素受体阳性患者的中位疾病控制时间更长(分别为8.9个月和6.2个月),虽然这种差异没有统计学意憛C最近对203位的2-4期低级别浆液性卵巢癌患者进行了第二次回顾性研究,研究了原发性细胞ㄓ痐术和铂类化学疗法后之内分泌治疗的作用。在这203例患者中,有133例接受了观察,其中内分泌治疗药物及比例如下:letrozole54.3%)、tamoxifen28.6%)、leuprolide acetate7.1%)、anastrazole2.9%),medroxyprogesterone1.4%)或以上药物的联合治疗治疗(5.8%)。平均治疗时间为33.3个月,中位追踪时间为80.8个月;接受内分泌治疗组的中位疾病控制时间更长。与观察者相比,接受术后内分泌治疗的妇女的存活期也延长。最近已经报导了用内分泌疗法完全替代化学疗法的初步经验,一项回顾性研究导272-4期低级别浆液性卵巢癌患者,术后均给予芳香酶抑制剂(AIs)和选择性ER调节剂(SERMs)治疗的患者,发现只有6例(22.2%)复发,只有2例(7%)死亡。尽管未达到中位PFSOS,但3PFSOS分别为79%和92.6%。尽管这些研究存在有局限性,但内分泌治疗似乎是复发性低级别浆液性卵巢癌的合理治疗策略,可以视为维持治疗。目前正在进行的一项3期随机试验将与接受观察的患者进行前瞻性检查,探讨芳香酶抑制剂(AIs)治疗的作用。

 

荷婸X补充治疗在乳癌存活者的角色

由于降低荷婸X受体阳性乳癌复发风险的标准辅助治疗,使用芳香酶抑制剂(AIs)和选择性ER调节剂(SERMs)治疗进行抗雌激素治疗,因此荷婸X补充治疗对于乳癌幸存者的更年期症状一直存有争议。雌激素剥夺后有关的停经后症状常会导致生活质量下降,但是荷婸X补充治疗对乳癌复发或死亡的实际作用目前尚不清楚。

 

几项观察性研究发现,乳癌患者的荷婸X补充治疗并不会对乳癌复发和死亡率产生不利影响。迄今为止,已有3项前瞻性试验研究了荷婸X补充治疗对乳癌幸存者的影响,结果还是不一。 1996年,一项对有乳癌或导管原位癌病史的患者进行的随机试验。该试验的主要终点是探究乳癌患者中荷婸X补充治疗的可接受性,这些结果与以前的调查研究一致,该研究表明,如果在医学监督下进行手术,则高达50%的乳癌患者会使用荷婸X补充治疗治疗更年期症状。值得注意的是,荷婸X补充治疗组的血管舒缩症状明显轻。尽管两组之间的复发率没有差异,但该研究并非关注在检测荷婸X补充治疗对于复发影响的差异。另外两项随机试验同时研究了荷婸X补充治疗的使用和肿瘤复发的影响结。

 

乳癌治疗后的荷婸X补充治疗是安全吗?由于缺乏益处并增加了乳腺癌的风险,所以HABITS试验逾期中分析就结束了。 HABITS试验随机收录了0-2期乳癌治疗的有停经期症状妇女,与观察期相比,荷婸X补充治疗治疗了2年。允许同时使用他莫昔芬而非芳香酶抑制剂。大多数患者接受联合荷婸X补充治疗治疗,荷婸X补充治疗治疗组中有更多的女性是荷婸X受体阳性乳癌,该试验于2003年停止;原因是间隔分析显示荷婸X补充治疗组的乳癌复发率是增加,但未发现乳腺癌特异性存活时间有差异。斯德哥媦试验,随机分配378名乳癌幸存者接受荷婸X补充治疗或观察,为期5年,经过10.8年的随访,两组之间的新发生乳癌事件并は差异,乳癌死亡率也は差异。在新的乳癌事件的分析中,荷婸X补充治疗组发生对侧乳癌机率显著更高。 HABITS和斯德哥媦试验的结果不一致,可能是由于荷婸X补充治疗干预措施和试验参与者的差异所致。斯德哥媦试验鼓励尽量ㄓ连续性荷婸X补充治疗的持续使用,而 HABITS试验中有更多的淋巴结阳性患者,斯德哥媦试验中有更多的患者正在接受tamoxifen治疗。

 

对于当前正在接受乳癌治疗的妇女或有乳癌个人病史的妇女,使用阴道雌激素缓解低雌激素性所诱发之泌尿生殖器症状部分,则未发现如此会增加癌症复发的风险,因此被认为是安全的

 

全身性荷婸X补充治疗可能会让乳癌风险增加有关,但与荷婸X受体阴性乳癌则是は关。目前不建议在乳癌诊断后全身性使用荷婸X补充治疗,但对于某些特定患者,荷婸X补充治疗带来生活质量的好处可能会超过风险。在开始治疗之前,应仔细告知这些患者的风险和益处。目前还需要进一步的研究来进一步确定乳癌患者使用荷婸X补充治疗的肿瘤学风险,特别是在同时进行辅助性内分泌治疗,以及原发性肿瘤的分子亚型和荷婸X补充治疗的影响方面。

 

荷婸X补充治疗在卵巢癌存活者的角色

尽管卵巢癌主要影响了停经后妇女,但更年期症状的改善对于年轻卵巢癌妇女而言更为重要。一项荟萃分析将6项研究与451名卵巢癌诊断后荷婸X补充治疗的女性和1070例对照患者的研究相结合,结果表明,当卵巢癌女性接受荷婸X补充治疗治疗时,卵巢癌存活率两组之间は统计学上有意慦漁t异。几项观察性研究,荷婸X补充治疗让卵巢癌复发的风险没有增加,并且表明可能会有益处。两项前瞻性研究卵巢癌患者随机分配接受或不接受荷婸X补充治疗,第一个试验中,有59例患者接受了仅雌激素的荷婸X补充治疗治疗,而66例对照组没有接受治疗。包括疾病的所有阶段,研究平均追踪时间为42个月。与未荷婸X补充治疗相比,荷婸X补充治疗的也是不影响卵巢癌复发的风险,而另一项欧洲随机、多中心的3期临床试验,从1990年至1995年招募了1503期卵巢癌患者患者,但不幸的是,由于进展缓慢,该研究未能及早结束。出乎意料的是,对该意向治疗者进行长期19年追踪的结果表明,与对照组的75名非使用者相比, 75名雌激素荷婸X补充治疗使用者反而对于疾病控制和存活期都有显著的改善。

 

迄今为止,研究在卵巢癌幸存者中使用荷婸X补充治疗的证据,会受到患者族群中肿瘤类型异质性的限制。许多研究包括低恶性肵肿瘤。,对于年轻妇女和患有其他卵巢癌亚型的妇女,ㄓ皉摨瑑缩和其他停经后症状的益处以及有利于生存的最新数据似乎都支持荷婸X补充治疗的建议。

 

荷婸X补充治疗在遗传性卵巢癌与乳癌高风险妇女的作用

诸如BRCA 1/2遗传性基因突变等使妇女易患乳癌和卵巢癌,导致了有一类族群已知具有致病性的遗传基因突变,因此其终生罹患癌症风险更高,但他们还没有诊断为癌症。对于诊断为BRCA1 / 2或其他易患乳癌和卵巢癌遗传性基因突变的女性,在3540岁之间或完成生育后,降低罹癌风险的子宫切除和输卵管卵巢切除术(RRSO/或乳房切除术是可行的推荐方法,因为已经证明此方法可有效预防癌症。降低乳癌风险和乳癌特异性死亡率可能高达50%,RRSO有助于降低BRCA1 / 2突变带者的全因死亡率。尽管RRSO具有已知的癌症预防益处,但对停经前者而言,对整个健康和生活质量的长期影响仍然是关键问题。 RRSO手术会导致的更年期症状包括潮热,阴道干燥,性功能障碍,睡眠障碍和认知改变,这些雌激素缺乏症状是RRSO后对妇女的普遍不良反应,并可能影响健康相关的生活质量。当乳房切除术与RRSO结合使用时,更年期和生活质量症状似乎会更加剧,一部分可能是由于身体外观改变的影响。对这些症状的恐惧也会影响带有遗传基因变异者进行降低风险手术的意愿以及他们对手术后满意度。

 

尽管荷婸X补充治疗可以轻更年期手术带来的不利影响,但是由于荷婸X补充治疗被普遍认为可能有促进癌症的风险。小型研究发现,在更年期且は个人癌症史的BRCA1突变带因者中,荷婸X补充治疗不会让罹患乳癌风险增加。最近对872BRCA1突变基因带者进行的前瞻性试验,为荷婸X补充治疗的安全性提供了进一步的证据,使用雌激素和黄体素之联合荷婸X补充治疗的,罹患乳癌的风险与は荷婸X补充治疗者相似。

 

 

结论:

在没有个人乳癌病史的妇女中,但可能有家族性乳癌和卵巢癌的风险,但早发性停经的相关数据是有限的,但目前相关数据似乎支持更年期荷婸X补充治疗(MHT)对于大多数妇女来说,其实是获益大于风险

 

对于乳癌或卵巢癌治疗后存活只个体,关于荷婸X补充治疗和/或更年期荷婸X补充治疗(MHT)是否需要,很困扰的是有关该主题的现有医学文Y的有其局限性的困扰,这些研究文Y包括许多未能取得特定结果的小型试验。

 

目前至少对于卵巢癌,现有证据证实,荷婸X补充治疗在生存方面具有中性作用或是可能有益的。鉴于现有实证的局限性,特别是对于乳癌和某些组织学的卵巢癌,貝w荷婸X补充治疗是否需要,应该多方面考虑,包括取角_患者的年龄,更年期症状的存在与否以及肿瘤的分子和荷婸X特性。

 

我们恕萿漪O,关于荷婸X补充治疗普遍存在有恐惧和错误信息的问题,这可能会阻止患有乳癌和卵巢癌或处于高风险中的妇女在适当时机,取得荷婸X补充治疗的资讯息和使用的机会。对于该议题的继续教育将使参与这些患者护理的提供者保持公正は私情G,并根据目前的证据对于使用荷婸X补充治疗的貝w进行讨论。

 

 

 

 

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