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遗传性乳腺癌和卵巢癌症候群(HBOC)
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-13 20:29:02 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:35次 ]

2018年,美国约有22 000名妇女被诊断出卵巢癌,并有14000例因卵巢癌死亡,其中约有7-25%是因为遗传性生殖系的基因突变,因而增加罹患卵巢癌的风险。遗传性乳癌和卵巢癌症候群(HBOC)是与卵巢癌相关的最常见的遗传症候群,与BRCA基因突变相关。 BRCA1BRCA2的功能是参与双股DNA断裂修复的抑癌基因。

 

而某些群的BRCA突变风险比普通族群高得多,其中包括Ashkenazi犹太人,加拿大法裔和冰岛人群。这是因为founder效应,这是因为地理或生殖隔离的原因而导致遗传族群多帘吨U降。例如,在美国一般的非犹太人口中,与Ashkenazi犹太人口相比,遗传性BRCA基因突变的风险为400分之一,而Ashkenazi犹太人口的风险为40分之一。BRCA突变的遗传方式是体染色体的显性遗传。然而,已知肿瘤抑制基因是隐性的,需要影响基因的两个拷贝。

 

根据“两次打击”假设,生殖系的BRCA突变是在该基因的一个拷贝中遗传来的,第二个拷贝然后经历了体细胞突变-即第二次打击-且带因者的表型受到影响。

 

BRCA1BRCA 2基因制造了肿瘤抑制蛋白,在双链DNA断裂的同源重组(HR)修复中起​​作用。 HR修复机制可在细胞周期的SG2期中,保护增殖细胞中基因组的完整性。 BRCA1DNA修复中具有多种功能,包括识别DNA损伤,检查点活化和募集DNA修复蛋白。 BRCA2借茤蛚RAD51重组酶(RAD51)募集到双链DNA断裂处,以进行同源重组的修复。

 

BRCA1BRCA2基因的改变会导致乳癌的高穿透性BRCA1BRCA2突变确实会导致不同的临床表型。与遗传性BRCA 2基因突变的带因者相比,遗传性BRCA1基因突变的带因者罹患乳癌风险在年轻时就开始增加,其乳癌较常见的型态是高级别的三阴性(TNBC)乳癌;而遗传性BRCA2基因突变的带因者与散发性肿瘤相比,更常表现出管腔B型乳癌。

 

BRCAness”是指并非由生殖系BRCA1BRCA2突变引起的恶性肿瘤,但由于遗传特征不同,但同时具有HR修复缺陷的表型和分子特征。

 

 

80岁,遗传性BRCA1BRCA 2基因突变的带因者,最新估计累积癌症风险分别为72%和69%。相较之下,一般族群中卵巢癌和乳癌的终生风险分别为1.3%和12.4%。此外,遗传性BRCA1BRCA 2基因突变的带因者的卵巢癌终生风险则分别为44%和17%。遗传性BRCA1BRCA 2基因突变的带因者也面临其他癌症风险增加的问题,包括胰腺脏癌、前列腺癌、黑色素瘤和大肠癌。最近,遗传性BRCA1基因突变的带因者罹患子宫乳头状浆液性癌的风险会增加,子宫乳头状浆液性癌是一种罕见、但侵袭性高的子宫癌。在627例遗传性BRCA1基因突变的带因者中,有四名妇女患上了严重的子宫癌,这是普通族群中预期发病率的两倍。

 

 

与卵巢癌相关的非BRCA基因突变

尽管BRCA基因突变是导致大多数遗传性乳癌和卵巢癌的原因,但还有其他几个重要的基因突变也会增加风险。遗传性乳癌和卵巢癌症候群(HBOC)还与其他同源重组修复基因的种系突变相关,例如BARD1BRIP1MRE11ANBNRAD50CHEK2ATMPALB2RAD51CRAD51D与一般族群相比,增加卵巢癌的风险尽管较小。在一项针对1421例上皮性卵巢癌患者的最新研究中,有三人(0.21%)的生殖系PALB2基因突变,而4300名对照人群的0.05%。同屆A上皮性卵巢癌患者中有0.41-0.9%的人发现了BRIP1生殖系突变,而在普通族群中则为0.09%。

 

其他遗传症候群也会增加乳癌和/或卵巢癌的易感性。例如 Peutz-Jeghers症候群(PJS)是丝氨酸/苏氨酸激酶11基因(STK11,也称为LKB1)突变的结果,与胃肠道癌风险的增加有相关。 但是,它也会将乳癌和卵巢癌的终生风险分别提高到32%和21%。Peutz-Jeghers症候群患者处于卵巢性索线状基质肿瘤的风险中,而不是上皮性卵巢癌, 通常诊断年龄为儿童期或成年后。

 

如果在患有严重卵巢癌和/或乳癌家族病史的患者,但是找不到可识别的突变基因,与一般人群相比,她们的风险可能会升高,建议女性连续监控的Ca-125水平与超音波追踪,并且接受多基因检测。

 

对于遗传性BRCA1BRCA 2基因突变的患者,建议双侧乳房切除术以降低患乳癌的风险。回顾性和前瞻性研究均显示,预防性乳房切除术可将遗传性癌症患者的乳癌风险降低90%。在许多研究预防乳癌手术的开创性研究中,所进行的手术类型建议为全乳房切除术,包括切除所有乳房组织,包括上皮,以及乳头-乳晕复合体,同时保留胸肌和腋窝含量。乳头保留(NSM)和皮肤保留(SSM)的乳房切除术也可能是遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者预防性手术的有效形式。

 

风险降低的双侧输卵管卵巢切除术(RRBSO),或切除输卵管和卵巢,是遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者的建议的手术预防措施。对于这些妇女可用的其他预防和癌症筛检措施,例如连续CA125水平和骨盆超音波检查,但是这些尚未显示出可以降低这类高危险族群的癌症死亡率。 RRBSO可以显著改善卵巢癌,输卵管癌,腹膜癌和乳癌的癌症特异性死亡率,以及改善遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者的全因性死亡率。

 

对于健康的BRCA1BRCA 2基因突变带因者,风险降低的乳房切除术(RRM)是非常合理的选择,RRM可以防止约9598%的患者罹患乳癌。 有关降低风险的手术的利弊的全面患者信息至关重要。 如果需要,协商必须是は所不包的,并且必须给予足{的时间进行考虑。应建议包括对残留的原发性腺癌风险。术后为了评估可能残留的剩余实质,通常在手术后1年进行乳房MRI 如果MRI没有发现残留的实质,那么每年进行一次乳房超音波检查就足{了,倘若触诊发现是正常的。

 

与改良式根治性乳房切除术相比,经皮和保留乳晕的乳房切除术在BRCA1BRCA 2基因突变带因者中被证明是安全的。 5-7年后的局部复发率为3.5-5.5%。 应根据年龄,习惯,合并症和患者的意愿,为患者提供立即重建的手术,可以选择使用硅胶植入物或患者自己的组织进行重建。

 

对于遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者中的原发疾病,建议进行保乳手术吗? 在任何情G下都应进行双侧乳房切除术吗? 为了回答这些问题,有必要考虑有关妇女的年龄,现有突变的类型和原发疾病的预后。 发病年龄越早,双侧乳房切除术的穻b益处就越高。

 

可以这么说,疾病早期发作且原发疾病预后良好的遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者,其中BRCA1角色超过 BRCA2,最有可能从双边RRM中受益,而在健康的突变带者中,这最能预防疾病。

 

BRCA1突变的同侧和对侧复发率高于BRCA2突变。 在原发疾病预后不良,淋巴结受到严重影响或对原发化疗反应不良的患者中,转移的风险非常高,应建议女性不要常规进行双侧乳房切除术。 如果已经发生转移,则该方法是不可能的。可以说,疾病早期发作且原发疾病的预后良好之传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者者(BRCA1> BRCA2)最有可能从双边RRM中受益,而在健康的突变带者中,这最能预防疾病。

 

通常,遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者妇女也可选择延迟RRBSO做法,直到她们完成分娩。但遗传性BRCA1BRCA 2基因突变带因者的年龄相关风险有所不同。与BRCA2基因突变带因者相比,BRCA1基因突变带因者其罹患卵巢癌的终生风险更高,并且更可能在生命的早期就有所发展。具体来说,具有BRCA1突变的女性其卵巢癌诊断的平均年龄为50岁,从35岁开始就显著增加卵巢癌的风险,并且随茼~龄的增长而持续增加。患有BRCA2突变的女性平均诊断卵巢癌的年龄为60岁,从50岁就开始显著增加卵巢癌的风险,然后达到稳定期的14%。因此,与BRCA1基因突变带因者相比,BRCA2基因突变带因者可以选择将RRBSO进行时机推迟到较晚的年龄。妇科肿瘤学会(SGO)继续建议BRCA1BRCA2基因突变带因者在完成分娩后或在3540岁时才接受RRBSO

 

另外,必须告知患者在RRBSO时,最终病理化验时可能发现有隐匿性的恶性肿瘤,风险为4-8%。术前应检测血清CA125,进行骨盆腔超音波检查。如果看到可见的疾病,应该征得患者同意进行卵巢癌分期手术,并建议患者在最终病理化验上可能发现有隐匿性恶性肿瘤,因此可能需要进行进一步手术。还应建议妇女在接受RRBSO治疗时,手术会导致更年期,并可能因此会开始出现潮热,情绪变化,阴道干燥,性交困难,性欲降低,骨质疏松症,心血管疾病以及认知的功能可能受损。尽管一般族群中45岁之前因为手术而停经会与总体死亡率增加有关,但必须在与高危险族群术后全因死亡率风险降低之间取得平衡。对于这些症状,应可使用非荷婸X药物作为一线治疗方法,但根据最近对900例卵巢切除术后BRCA1突变基因带因者的研究,荷婸X补充疗法(HRT)也是安全的。

 

在进行RRBSO时也可以考虑同步进行子宫切除术。尽管对于大多数患者是可以藉由腹腔镜进行手术,但它确实存在有其他风险,并可能增加相关费用。在可针对多种良性病因同时进行子宫切除术,但也可降低BRCA1BRCA2基因突变带因者发生子宫乳头状浆液性癌的风险。术后应密切追踪患者,因为手术预防不能消除所有BRCA1BRCA2基因突变带因者的妇科癌症风险。 RBOCSO后,BRCA1BRCA2基因突变女性带因者其罹患原发性腹膜癌的风险保持在1.2-1.7%。但是,对于RRBSO后腹膜癌监测的特定方案尚は足{的证据。对于进行RRBSO的患者,建议每年还是应该进行CA125血清检测和骨盆超音波检查。

 

最近的证据表明,很大一部分“卵巢癌”实际上起源于输卵管,特别是输卵管纤维膜。结果,许多妇科肿瘤学家已经研究了更年期后的间隔性双侧输卵管切除术与延迟性输卵管切除术(BS / DO,希望最大程度地ㄓ窔O手术导致早发性停经的相关风险。正在进行的研究可能会证明,这种预防性的外科手术方法是不愿接受RRBSO的停经前之BRCA突变带者的可以接受选择

 

目前,RRBSO仍然是治疗金标准,应鼓励受影响的患者选择该程序。如果BRCA1BRCA2基因突变带因者拒绝RRBSO的情G,妇科肿瘤学会(SGO)建议以间隔性双侧输卵管切除术与延迟性输卵管切除术(BS / DO),作为替代性的治疗选择,并应注意如此不会降低原发性卵巢癌或乳癌的风险。 SGO还建议,对于良性适应症,在全子宫切除术时应考虑对一般族群进行机会性的双侧输卵管切除术,因为这不会增加术中并发症的发生率,并且可能降低输卵管癌的风险,尽管长期的数据不足。

 

 

 

 

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