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癌症患者如果也是遗传性BRCA1和BRCA2突变基因带因者,该怎么办??
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-13 20:42:02 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源: | 瀏覽:28次 ]

确认带有遗传性BRCA1BRCA2突变基因对于癌症患者及其家人具有许多意憛C带有遗传性BRCA1BRCA2突变基因的非癌症患者发现自己好似处于不确定的状G中,也很恕艀菑v的近亲的结局与后果;因此,面对带有遗传性BRCA1BRCA2突变基因者,必须有坚实的临床处置配套和咨询基础。

 

建议遗传性BRCA1BRCA2突变基因带因者应高及早进行风险降低和癌症筛检,以利癌症早期发现及诊断。咨询和治疗的方式根据患者的个人癌症史、,年龄,生育计划和风险认知等而进行调整。

 

一般建议完成既定生产后,可以接受预防性双侧输卵管卵巢切除术,如此可将卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的风险降低80%,而双侧乳房切除术也可将患乳癌的风险降低90%。如果没有预防性手术的情G,则建议遗传性BRCA1BRCA2突变基因带因的女性进行更严谨的乳房和妇科筛检计划。

 

也有人建议采取化学预防癌症的措施,但到目前为止,tamoxifen是停经前妇女中唯一被证实的选择。预防性tamoxifen可以将乳癌的总发生率降低38%,荷婸X受体阳性乳癌风险降低50%,对于具有遗传性BRCA2突变基因的个体这种介入的影响甚至更高,而对遗传性BRCA1的影响尚不确定,这与遗传性BRCA1突变基因衍生的癌症,几乎完全是荷婸X受体阴性的基底岳鰾蠾关。目前,化学预防是针对遗传性BRCA1BRCA2突变基因带因的高危险族群,在美国大约有15%的35-79岁女性可以考虑进行化学预防。不幸的是,由于相关的严重不良反应,包括对子宫内膜癌、血栓形成和白内障的风险,这种化学预防方法并不是最佳的选择。在停经后的妇女中,芳香酶抑制剂似乎在降低乳癌的发生率方面可能是更有效,尽管在其他方面健康的妇女中,骨质缺失是其使用的一个问题。到目前为止,尚は关于将其用于遗传性BRCA1BRCA2突变基因带因者的确切研究数据。

 

DNA 双股断裂中的修复的缺陷使该类型癌症对如铂类化疗药物敏感。因此,卡铂通常被认为是HRR(同源重组修复)缺陷型之遗传性BRCA1BRCA2突变基因带因所衍生肿瘤的治疗方法。此外,如果是荷婸X受体阳性的乳癌,则可能建议乳癌之内分泌治疗延长治疗时间。最后,在美国和欧盟,聚铂(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂-olaparib,已被核准对于铂类化合物之化疗完全或部分反应的卵巢癌之维持治疗,与遗传性BRCA1BRCA2突变的转移性乳癌。

 

确定基因检测出的BRCA1BRCA2突变基因是否属于病理性突变?

对遗传性BRCA1BRCA2突变基因的功能和机理之理解,对于其临床意慦窪怚葖颩垠n。由于遗传性BRCA1BRCA2突变基因患者的数量越来越多,因此已经可以确地估计了遗传性BRCA1BRCA2突变基因的致癌穿透率,并且病原性遗传性BRCA1BRCA2突变基因的类型和位置与乳癌或卵巢癌的风险之间存在有关联性。 LOVDClinVar(也包含来自乳癌信息核心数据库的数据),UMDBRCA1UMDBRCA2等数据库以及BRCA1 Circos网站,包含成千上万的遗传性BRCA1BRCA2突变基因的信息,提供临床上有用的相关信息。

 

为了ㄓ眹洏峇ㄕP方法描述未明确特异性(VUS)之BRCA1BRCA2基因的功能重要性的歧憛A目前对于遗传性BRCA1BRCA2基因分类应基于一组通用规则。国际癌症研究机构(IARC)建议使用基于5级分类系统的分类,其中5类是致病性变异基因,4类是可能的致病性变异基因,3类是VUS2类是类良性变异基因,类别1是良性变异基因。

 

分类可以根据遗传证据(家族史、共同隔离或共同发生之分析)和/或功能数据。关于特定基因分类的规则应该由专家小组优化地应用。

 

目前有大量新出现的遗传性乳癌及卵巢癌之易感基因变异被发现,其情G与遗传性BRCA1BRCA2突变基因的情G大不相同。尽管分子数据可能暗示其他基因也参与了与BRCA1BRCA2相似的过程,或者在动物模型中已证明了其致癌作用,但具体的临床意憭握ㄡM楚。由于基因な泛的异质性,单个变异基因很少见,尽管ENIGMACOMPLEXO等国际组织之合作努力,但实际上从患者和家庭中的共隔离分析获得有关其致病意慦漸i靠数据,目前是有些不可能。因此,在许多情G下,检测出的其他变异基因最终被归类为VUS,使患者及其医师陷入两难。即使对于BRCA1BRCA2,所有检测出的其他变异基因中仍有多达20%被归类为VUS。面对这一挑战,这种情G需要新的方法来确定变异基因的致病​​意憛A包括遗传变异的计算机分析和功能分析。引入提早终止密码子或影响供体或受体剪接位点的突变,通常被认为是は效之突变基因,而在非编码区的错憛B同变体、框内缺失和插入或变体等,则需要进一步表征,如下所述。

 

通常根据其频率、保守性以及氨基酸变化的位置和性质来评估错变体,这部分可以使用一些网络资源(例如Align-GVGDSIFTPolyPhenMutDBCADD)来促进分析。通常,与疾病相关的突变比平均残基更为保守。在特征明确的功能结构域中改变必需氨基酸的变异基因,例如在锌指结构域中的半胱氨酸或组氨酸,有时可被归类为致病性的突变基因,而在特征较差的结构域或低复杂性序列中残基的重要性经常是难以捉摸是否为致病性的突变基因。但是,关于基因蛋白的结构数据正在迅速积累,我们预见到这将为特定致病性的突变基因的分析提供更坚实的参考依据。

 

大约25%的错憍Mは憍坌变会破坏mRNA的剪接,而对于变异基因的功能性剪接,为一般的突变与遗传性乳癌或卵巢癌相关基因突变的功能分类提供了范例。首先,可以使用几种Web资源来计算机仿真预测来预测特定变异基因是否可能影响拼接。

 

最近在Huntsman Cancer InstituteHCI)数据库中收集了根据MaxEntScan对于BRCA1BRCA2基因变异进行计算机评估的改进分析结果,该数据库还提供了错撏换严重度的数据,目前在计算机机仿真中,剪接像差的预测还远远不{完美,因此不能用此独立判断。第二步,可以通过逆转录PCRRT-PCR)分析或RNA测序检查来自患者全血或组织的mRNA,以确定基因变异是否与改变的剪接有关。最后,在は法获得mRNA的情G下,可以进行小基因剪接分析。尽管该分析检查了人工转录本的表达,但小基因剪接分析还是灵敏可靠的。但是,应该提到的是,许多基因在进行剪接分析结果时应考虑な泛的选择性剪接。

 

结论与观点

遗传性乳癌或卵巢癌症候群(HBOC)是一种遗传性疾病,特征是罹患乳癌(尤其是50岁之前)和卵巢癌的风险高于正常族群 遗传性乳癌或卵巢癌症候群大多数病例是由某些BRCA1BRCA2基因的特定突变(变异)引起的,但其实仅约25%的病例可归因于BRCA1BRCA2基因的特定突变 患有遗传性乳癌或卵巢癌症候群的人也可能会罹患其他类型癌症的风险增加,包括胰脏癌,前列腺癌和黑色素瘤。遗传性乳癌或卵巢癌症候群还可以出现在控制基因组的维持性过程的其他非BRCA1BRCA2致病性基因的突变,例如ATMCHEK2FANCAFANCCNBNPTENRAD51D突变。这点在基因测序的最新进展表明,遗传性乳癌或卵巢癌症候群具有显著的基因座异质性,目前发现有25种以上的致病性基因的突变,大多数参与了与BRCA1BRCA2相似的途径。我们设想,未来几年不仅在控制基因组的维持性过程方面,而且在其他生物途径中,还将发现更多引起遗传性乳癌或卵巢癌症候群(HBOC)的因素,这些新发现会大大提高了我们对基因组维持性的调控之生理学意慦熔z解,尤其是对同源重组修复(HRR)和复制压力性反应的理解。尽管BRCA1BRCA2HRR中的作用已有很好的确立,但仍未完全了解其他新发现的遗传性乳癌或卵巢癌症候群相关基因的功能。目前动物模型提供许多新的结构和分子数据,例如,有关DNA复制叉保护的基本发现的深入分析。总体来说,这些发现将增加针对遗传性乳癌或卵巢癌症候群,甚至是非家族性乳癌和卵巢癌虽然与遗传性乳癌或卵巢癌症候群同一基因变异,但只表现出体细胞、而非生殖系突变的癌症之治疗靶的研发,。

 

透过使用多基因组分析可以更快速且经济高效的方式识别易感性遗传基因变异的有は,为遗传性乳癌或卵巢癌症候群患者和家庭提供了新的介入可能性,但也给临床处置和遗传咨询带来了挑战。要识别易感性遗传基因变异为致病性必须有可靠的临床证据,但我们面临的情G是,可能は法获得稀有变体的世代和共隔离数据。因此,如果我们不开始使用结构和功能分析来进行易感性遗传基因变异的分类,那么我们可能处于以下风险:在罕见的遗传性乳癌或卵巢癌症候群表现出病理性突变基因的患者或健康带者可能会被排除了化学预防、标靶治疗和癌症筛检的既定程序之外。从该领域的最新发展来看,累积更可靠的功能数据似乎是可行的,因为な泛的基因座异质性似乎集中在可以在体外重建的相对少量的基因组维持途径上。显然,将易感性遗传基因变异错误的归类,会对患者有害,因此应格外小心,谨慎寻求获得国际机构认可符合高规格标准之分析实验室。

 

 

 

 

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延伸阅读:

[上一篇]癌症患者如果也是遺傳性BRCA1和B.. [下一篇]你應該知到的遺傳型家族性癌症症..

 
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