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你应该知到的遗传型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)、遗传性乳癌与卵巢癌症候群(Hereditary brea
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-16 15:11:07 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-13-14-44-37/1642-inherited-familial-cancer-s | 瀏覽:16次 ]

遗传因素已经被证明会导致家族中乳癌和卵巢癌的发生增加。

 

根据美国临床肿瘤医学会,针对遗传型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)的定如下,由于单基因发生致病性的突变,导致有很高的罹癌风险。先天上如果遗传到这些突变的基因(遗传性基因突变者) ,会在不同程度上增加罹患某些特定癌症的风险,并有可能再遗传给下一代。

 

在众多的遗传型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome),其中以遗传性乳癌与卵巢癌症候群Hereditary breast and ovarian cancer syndrome)较为普遍。

 

认识遗传性乳癌与卵巢癌症候群

遗传性乳癌与卵巢癌症候群有9成以上源自于遗传性BRCA1BRCA2基因变异,这两个基因皆属抑癌基因Tumor-suppressor gene),负责修复损坏的DNA。而除了BRCA1BRCA2基因的致病性突变外,许多基因突变也都与遗传性乳癌与卵巢癌症候群有关。

 

遗传性乳癌与卵巢癌症候群(HBOC)是在遗传相关的家族中,出现高于正常机率水平的乳癌、卵巢癌和其他癌症的癌症症候群,它占遗传型家族性癌症症候群的90

 

遗传性乳癌与卵巢癌症候群(HBOC)这个名字可能会引起误解,因为它暗示这种遗传上的癌症易感性主要存在于女性中。实际上,所有性别都有相同的基因突变率,而遗传性乳癌与卵巢癌症候群,不是只会容易罹患乳癌与卵巢癌症,也容易罹患其他癌症,包括前列腺癌和胰脏癌

 

已知的最常见的遗传性乳癌与卵巢癌症候群原因是BRCA1BRCA2基因的致病性突变,因而会产生较高的乳癌和卵巢癌发病率,以及其他癌症的发病率上升。 BRCA1的突变与卵巢癌的39-46%风险相关,而BRCA2的突变与卵巢癌的10-27%风险相关。

 

并非所有发生多例的乳癌和卵巢癌家族,都具有BRCA1BRCA2遗传性突变。还有其他与罹患乳癌和其他癌症的风险增加的相关基因,例如TP53PTENCDH1ATMCHEK2PALB2抑癌基因等的突变。所以遗传癌症基因检测,应包括除了BRCA1BRCA2外的多庚穧]做范畴。

 

其他与遗传性乳癌与卵巢癌症候群已被鉴定出的基因,包括:

MLH1MSH2MSH6PMS2:是导致Lynch症候群的突变基因,会使个体处于卵巢癌风险中。

TP53TP53突变会引起Li-Fraumeni症候群 具有该突变基因的年轻女性中,发生的乳癌风险特别高,尽管这种情G很罕见,但在30岁以下的乳癌女性中,有4%的女性患含有该基因突变

PTENPTEN突变会导致Cowden症候群,在大肠中产生错构瘤(良性息肉),皮肤生长和其他临床体征,并增加了罹患许多癌症的风险。

CDH1CDH1突变与小磼囧鰾和胃癌有关。

STK11STK11突变,会发生极为罕见产生Peutz-Jeghers症候群,导致其容易患乳癌、大肠癌和胰脏癌。

CHEK2 40个北欧人中,大约有1个人具有CHEK2基因的突变,使其成为常见突变基因。 在美国拉美裔中,CHEK2也是继BRCA之后最频繁突变的基因之一。 被认为具有中等风险的突变,它可能使带者一生中罹患乳癌的风险增加一倍或两倍,并且还会增加大肠癌和前列腺癌的风险

 

ATMATM基因突变导致共济失调性毛细血管扩张; 女性带因者罹患乳癌的风险大约是正常人的两倍。

PALB2:研究对这种基因突变的风险估计有所不同,并且该基因突变的频率在不同人群中可能有所不同。 它可能是中等风险,或与BRCA2同属高等风险。

 

而目前大约45%的遗传性乳癌与卵巢癌症候群病例,其涉及的基因は法鉴定或多个基因。

 

遗传性乳癌与卵巢癌症候群是如何遗传的?

通常,每个人的体内细胞中,每个基因都有2个副本:1个副本是从其母亲那里继承的,而另1个副本是从父亲那里继承的。

 

遗传性乳癌与卵巢癌症候群遵循体染色体显性遗传方式。 这意味该基因仅需复制一个副本,即可使人患该疾病的风险增加。这意味茖膃陸穧]突变的双亲可以通过其正常基因的副本或具有突变的基因的副本,传给下一代。

 

因此,双亲之一拥有基因突变者,生下的孩子有50%的机会遗传该突变基因。 具有该遗传性基因突变者的兄弟、姐妹或父母也有50%的机会遗传了相同的突变基因。但是,如果父母接受基因突变测试结果为阴性(意味茖C个人的测试结果均未发现突变),则兄弟姐妹的风险将大大降低,但他们罹癌的风险可能还是高于平均风险。

 

可以避免遗传性乳癌与卵巢癌症候群吗?

有兴趣生育,但希望降低其子代罹患遗传性乳癌与卵巢癌症候群的患者,可以使用多种选择。例如:胚胎植入前遗传学诊断(PGD,是一种与体外受精(IVF)一起进行的医疗程序,允许带特定已知基因突变的人,透过PGD来ㄓ眹鉹l女遗传该病的可能性。

 

关于PGD,要取出一个女人的卵,并在实验室中受精。在体外受精(IVF)后非常早期的胚胎中检测12个细胞(即6-8个细胞), 透过PGD选择未受基因突变影响的胚胎以转植到子宫,因此可以提供父母可以选择转移没有基因突变的胚胎,然后避免穻b终止妊娠的优势。は论夫妻的生育状G如何,PGD也适用于没有生育问题的夫妻,PGD程序前都需要使用IVFIVF不一定总能成功受孕。

 

 

PGD已经用于多种遗传性癌症症候群已有二十多年的历史。但是,这是一个复杂的过程,需要在开始之前考虑经济、身体和情感因素。需要更多有关的讨论,请与辅助生殖专家进行沟通。

 

其他产前诊断包括利用绒毛膜绒毛或羊水细胞岩說A对早期胚胎进行植入后再进行遗传分析,遗传基因检测分析通常在妊娠的第12周到第16周之间进行,测试结果可能会导致夫妇貝w是否需要终止妊娠。

 

遗传性乳癌与卵巢癌症候群有多常见?

大多数乳癌和卵巢癌是偶发性的,这意味茈们是偶然发生的,没有已知原因。 大多数患有乳癌或卵巢癌的妇女病都不是遗传性乳癌与卵巢癌症候群。

 

目前,据估计,正常人口中约有 0.10.2 带有 BRCA1/BRCA2 遗传性突变。而诊断出患有乳癌的女性和男性中,大约有10%的女性、和20%的男性中有1个具有突变。卵巢癌患者则有高达15%左右呈现 BRCA1/BRCA2遗传性基因突变。根据2017Maturitas医学期刊发表之研究结果,估计法国一般族群中BRCA1BRCA2突变的患病率分别为0.102%或1/980,以及0.136%或1/735

 

60岁以下的女性被诊断为“三阴性”乳癌,这些癌症没有雌激素、黄体素和HER2受体,大约有10%到30%的女性其BRCA1BRCA2遗传性基因突变变,而其他则具有其他乳癌风险基因的突变在中。因此,医生建议患有三阴性乳癌的妇女应该要接受基因咨询和基因检测

 

在具有BRCA遗传性基因突变的族群中诊断出的乳癌,通常具有以下特定特征:

1.        具有BRCA1突变的女性中,60%至80%的乳癌为三阴性,患有BRCA2突变的女性中,70%至80%的乳癌是荷婸X受体阳性。

2.        BRCA突变带因者如果罹患乳癌,通常是双侧和多发性的。

3.        BRCA1带因者发病时间较早,尤其是在50岁之前,并且比BRCA2带因者或BRCA突变阴性更容易发生侵袭性三阴性乳癌。

4.        诊断为单侧乳癌的患者中,估计活到70岁时,对侧乳癌的平均累积风险对于BRCA1带者为83%,对于BRCA2带者为62%。

 

遗传性乳癌与卵巢癌症候群最常发现于同一侧近亲中,有多例罹患乳癌和/或卵巢癌的家族。于60岁之前被诊断为乳癌有4例或更多例的家族,诊断为遗传性乳癌与卵巢癌症候群的机会约为80%。相比之下,只有1名女性在50岁之前被诊断出患有乳癌,发现遗传性乳癌与卵巢癌症候群的机会估计为10%或更少。

 

根据JAMA( 2015;313:1347-1361)发表的关于19,581BRCA1突变带因者和11,900BRCA2突变带因者的研究,表明46%的BRCA1突变带因者和52%的BRCA2突变带因者,最终会罹患乳癌,12%的BRCA1突变带因者和6%的BRCA2突变带因者,最终会罹患卵巢癌。

 

对于具有BRCA2突变带因的男性,乳癌的终生累积风险估计为7%至8%。 BRCA1突带因者的终生累积风险为1.2%。相形之下,对于没有BRCA1 / 2突变带因的男性,乳癌的终生风险估计约为0.1%(千分之一)。

 

BRCA1 / 2突变带因者罹患乳癌后,其与淋巴结有は转移并は明显关系。BRCA1 / 2突变带因之乳癌其预后较差,与BRCA阴性患者相比,具有BRCA1BRCA2突变带因的患者的乳癌特异性生存率较差。 BRCA1带因者的总体生存率较BRCA2患者差。

 

遗传性BRCA1 / 2突变带因者的乳癌患者,与散发性乳癌的女性相比,并未发现遗传性BRCA1 / 2突变带因者的患侧再次乳癌风险增加。与未接受放射治疗的患者相比,接受放射治疗的遗传性BRCA1 / 2突变带因者罹患同侧乳癌复发的风险显著降低。

 

至于罹患对侧乳癌部分,因为该预测因子包括初次乳癌的年龄,早发型乳癌的家族史以及受影响的BRCA基因。在未选择的乳癌患者世代中,发现遗传性BRCA1突变带因者,其十年累计对侧乳癌风险为21.1%,具有BRCA2致病性变异的人群为10.8%。在接受预防性卵巢切除术的女性中,罹患对侧乳癌的风险会降低。

 

Ashkenazi犹太血统的家庭患遗传性乳癌与卵巢癌症候群的机会增加 这些家族中共有3种特定的基因突变,分别为BRCA1中的185delAG(也报告为187delAG)、BRCA1中的5382insCBRCA2中的6174delT,这些称为“founder突变”。据估计,在拥有Ashkenazi犹太血统的每40人中,约有1人具有这3个突变中的1个。 Ashkenazi犹太家庭中,大约有十分之一的乳癌女性和三分之一的卵巢癌女性,具有BRCA1BRCA2基因突变其中之一。

 

遗传性BRCA1 / 2突变带因者所发生的卵巢癌与一般散在性卵巢癌(也就是与遗传没有相关)的特征不一屆C与遗传性BRCA1 / 2突变带因者相关的卵巢癌较易发生于年轻女性(比散在性卵巢癌约年轻510岁),病理型态偏向上皮性卵巢癌 epithelial ovarian cancer),尤其是浆液性病理形态(serous subtype)。此外这类癌细胞一般分化程度也必较差,p53染色一般是正常的。

 

遗传性BRCA1 / 2突变带因者的卵巢癌的组织学,更可能表现为浆液性腺癌和高级别,尽管子宫内膜念讞M透明细胞卵巢癌也有报导 。与粘液性卵巢癌相对,BRCA1 / 2突变带因者也与非粘液性卵巢癌有关。 粘液上皮性卵巢癌可能与其他基因突变有关,例如KRASTP53突变

 

与非BRCA1 / 2突变带因者相比,遗传性BRCA1 / 2突变带因者之卵巢癌患者的生存结局较佳。 与非BRCA1 / 2突变带因者相比,遗传性BRCA1 / 2突变带因者似乎对细胞毒杀性化学疗法的反应更L(は论何种药物)。再细究发现,遗传性BRCA2突变带因者与对化疗的显著更高的反应率(与非带者或BRCA1带者相比)相关。 相反,遗传性BRCA1突变带因者与预后或化疗反应改善は关。

 

 

非上皮性卵巢癌(例如,生殖细胞和性索-间质肿瘤)与遗传性BRCA1 / 2突变带因者没有显著相关,但可能与其他癌症遗传症候群相关。例如,性索肿瘤可能与Peutz-Jeghers症候群相关,而Sertoli-Leydig肿瘤与Peutz-Jeghers症候群和DICER1相关疾病均相关。

 

准父母中如果一个人为遗传性BRCA 2突变带因者,那么另一个准父母也必须在怀孕前进行基因检测。 对于那些拥有基因突变风险较高的有Ashkenazi犹太血统的家庭而言,尤其更该如此。因为如果父母双方都是遗传性BRCA 2突变带因者,则每一个孩子患有Fanconi贫血的风险为25%,这是一种遗传性疾病,与身体异常有关,罹患癌症的风险增加以及其他严重问题。Fanconi贫血以常染色体隐性遗传方式遗传,这意味茼p果孩子从每个父母那里继承了BRCA2基因的一个副本并带有突变,那么生下的他或她将患有该疾病。

 

谁应该进行检测以排除是否为遗传性乳癌与卵巢癌症候群?

大多数乳癌和卵巢癌是偶然发生的,没有已知原因,因此检测BRCA1BRCA2遗传性基因突变,可能对普通女性没有好处。

 

遗传检测主要推荐给具有个人和/或家族史,且高度怀疑遗传性乳癌与卵巢癌症候群的人。例如:年龄在60岁以下的女性患有三阴性乳癌(见上文),は论其家族史如何,都有BRCA突变的风险。对于先前诊断出患有乳癌或卵巢癌和/或有乳癌或卵巢癌家族史的女性,美国国家综合癌症网络(NCCN)为何时需要遗传咨询和检测提供了建议。 这些建议基于家族的癌症史以及您与罹患癌症的人之间的亲密关系。所谓一等亲属包括父母,兄弟姐妹和孩子。二等亲属包包括姑姑/叔叔,祖父母,孙子女以及侄女/侄子。三等亲属包包括表兄弟,曾祖父母或曾孙。

 

那些人需要接受BRCA遗传性基因检测?

根据美国国家癌症信息网(NCCN)于2019年发布与遗传性BRCA1 / 2突变带因者有关的乳癌及卵巢癌评估指引,建议以下人士接受BRCA基因检测:

 

l   有家族成员已知带有BRCA1BRCA2基因变异

l   符合以下一项或以上情G的乳癌患者

u  45岁或以前确诊

l   46-50岁确诊

1.        任何年纪有额外原发性乳癌

2.        有一个或以上有血缘近亲于任何年纪患上乳癌

3.        有一个或以上亲属患上前列腺癌(Gleason score>6)

4.        家族病史不清楚或不知情

 

l   60岁或以前确诊为三阴性乳癌

l   任何年龄确诊为乳癌,而且有一个或以上的血缘近亲

l   50岁或之前确诊为乳癌

l   或是有卵巢癌,

l   或是有有血缘的男性近亲罹患乳癌

l   或是有转移性前列腺癌

l   或是有胰脏癌

l   有两个或以上有血缘近亲,于任何年龄被诊断有乳癌

l   与基因变异相关的种族(如德系犹太裔),不论有否家族病史

l   曾罹患卵巢癌病

l   曾罹患有乳癌的男性

l   曾罹患有转移性前列腺癌

l   曾罹患前列腺癌患者(任何年龄被诊断,Gleason score>6),并有

1.        一个或以上的有血缘近亲于任何年龄被诊断卵巢癌、胰脏癌或转移性前列腺癌或是于50岁或以前被诊断有乳癌,或是

2.        2个或以上有血缘近亲于任何年龄被诊断有乳癌或前列腺癌(任何级别),或是

3.        德系犹太裔血统

l   任何癌症的肿瘤基因检测发现致病性或是类似致病性的BRCA1/2,但は进行生殖系BRCA1/2的遗传基因分析

 

l   不管其家族史为何,部分BRCA相关癌症病患可能因gBRCA1/2的遗传基因分析会受益于相关之标靶治疗者

 

l   任何个案虽不符合gBRCA1/2的遗传基因筛检标准,但狾酗@个或以上的第一层或第二层血缘近亲符合上述任何条件,但对于未发病个案之基因检测报告解读有其限制性,必须告知。

 

特别值得一提的是,卵巢癌中大约有25%与遗传相关,目前建议卵巢癌病患本身,或是病患的一等亲属或是二等亲属,都应该考虑接受遗传癌症基因检测。另外女性本身若本身罹患乳癌(且年龄小于50岁),而且其一等亲、二等亲,或三等亲有一位以上罹患卵巢癌,则该女性也应该考虑接受基因检测。

 

另外,现在针对BRCA相关的某些癌症,美国NCCN治疗指南建议对具有生殖系BRCA1 / 2突变的患者使用PARP(聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂进行治疗,因为已证明PARP抑制剂在这些患者中具有活性。 这些药物包括用于HER2阴性转移性乳癌的olaparibtalazoparib,以及用于化疗难治性卵巢癌的olaparibrucaparib

 

尽管有些早期研究对去势抵抗性前列腺癌或胰脏癌,且具有遗传性BRCA1 / 2突变带因者的患者使用PARP抑制剂之研究,但仍需要更大的随机试验数据来证实及角色。 据报导,DNA修复缺陷(例如遗传性BRCA1 / 2突变)可预测乳癌和卵巢癌患者对铂类化疗药物的敏感性。

 

被诊断患有遗传性BRCA1 / 2突变相关癌症的个体,可能会受益于な泛性肿瘤基因检测以确定标靶疗法是否可用。如果在没有生殖系剔除的情G下,而透通过对任何肿瘤类型的肿瘤分析检测到BRCA1 / 2致病或可能的致病变异,则应考虑进行生殖系的BRCA1 / 2遗传检测。

 

如何识别遗传性乳癌与卵巢癌症候群?

对于具有已知遗传性BRCA1 / 2突变带因者家族史的个体,应进行相应的基因检测。对于没有已知遗传性BRCA1 / 2突变带因者家族史,但符合检测标准的家庭成员,基因检测更应该是全面的,包括完整测序重排基因。

 

只要有可能,应首先测试遗传性BRCA1 / 2突变带因者或可能的基因突变可能性最高的受影响的家族成员。 如果有一个以上的家族成员受到影响,则应首先考虑具有以下因素的成员优先进行测试:

诊断癌症时的年龄最小;

患有双侧疾病或多个原发性疾病;

患有其他相关癌症(例如卵巢癌); 与患者血缘关系最密切。

 

如果不存在活茠滷w有乳癌或卵巢癌的家庭成员,请考虑检测试受到癌症影响的一等或二等亲之家庭成员。

 

家族性遗传性乳癌与卵巢癌症候群的遗传方式为体染色体显性遗传,若父母其中之一带有突变基因,其子女就有50%的机会得到相同的突变基因。病患怀疑家族有家族性遗传性癌症症候群时,透过遗传咨询可以让病患与家属了解该癌症的基因种类与风险,至于是否要做癌症基因检测,由病人或其家族自主貝w。若貝w接受基因检测,遗传咨询中需要做基因检测前咨询及测后咨询。

 

遗传基因检测前的医疗咨询应该要包括:

1.        收集全面的家族史(请注意,在评估家族史时,近亲属各包括一等,二等和三等亲属。)

2.        评估患者的癌症风险

3.        进行鉴别诊断,并对患者进行遗传模式和遗传异质性等的基因知识教育

4.        为患者做好可能的测试结果准备,包括阳性(致病性,可能致病性),阴性和不确定的发现,并征得知情同意

 

遗传基因检测后的医疗咨询应该要包括:

1.     检测结果及其意憍M影响,建议的医疗处置方案

2.     在癌症个人和家族病史的背景下解释检测之结果

3.     通知和检测结果有关风险的家庭成员

4.     可以使用的资源,例如针对特定疾病的支持小组和研究

 

当家族成员确定带有该癌症基因突变时,表示罹癌机率增加,并不代表一定会得癌症,只要在门诊做后续追踪或预防性的治疗,则可降低罹癌相关的死亡率。

 

是否为遗传性BRCA1 / 2突变带因者可通过血液或唾液检测来鉴定。通常的检测方法称为标准基因测序,可以找到大多数BRCA突变。还有其他类型的突变,包括BRCA1BRCA2中的重排缺失或重复,也可能导致这些癌症的风险增加。还可以对BRCA1BRCA2中的大型重排进行测试。

 

在最初的BRCA1BRCA2遗传基因检测之后,如果满足以下条件,则可能建议进行其他测试:

1.        结果为“阴性”,表示未检测到遗传性BRCA1 / 2基因的突变

2.        检测到具有不确定意慦变体,也就是VUS,这意味茼s在遗传变化,但尚不清楚该变化如何影响癌症风险,与您的医疗团队和/或遗传咨询师联系以获取更多信息。

 

在美国大多数(但不是全部)保险公司承恕F完整的BRCA1BRCA2测试的费用,包括MedicareMedicaid 许多遗传专家会提供多基因检测的套组,根据您的个人和家族史,可能包含62040或更多基因。多基因检测的套组通常会包含BRCA1BRCA2检测之同时进行。

 

如果在增加乳癌、卵巢癌和其他癌症风险的其他基因之一发现遗传性突变,则应该寻找专业医疗团队将为您制定一个筛查计划。该计划由具有临床癌症遗传学专业知识的医疗保健专业人员团队(例如遗传顾问)将制定此计划,将基于与发现的基因改变相关的癌症以及您的癌症家族史。

 

家族性遗传性乳癌与卵巢癌症候群患者的其他癌症风险

患有BRCA2基因突变的男性和女性,罹患其他类型癌症的风险均可能增加,包括黑色素瘤和胰脏癌、胃癌、食道癌和胆管癌。

 

另外遗传性BRCA1 / 2突变带因者与前列腺癌的风险增加有关,这种关联于晚期或转移性前列腺癌是最L。一项针对西班牙大型前列腺癌2019位患者的研究发现,与非前列腺癌相比,具有遗传性BRCA1 / 2突变带因者的患者侵袭性前列腺癌(格里森评分8),淋巴结转移和远处转移的发生率明显提高。

 

大约3%至10%的胰脏腺癌患者,有阳性的胰脏癌家族史,并且大约10%至20%的胰脏腺癌被认为是遗传性原因引起的。 在未选择的胰脏腺癌病例中,发现遗传性BRCA2突变带因者高达2%,遗传性BRCA1 / 2突变带因者达1%或更少。因此,BRCA1BRCA2是家族性胰脏癌的最常见原因。 对于遗传性BRCA 2突变带因者,发展为胰脏癌的终生风险估计为5%至10%。 遗传性BRCA1突变带因者会导致胰脏癌风险增加24倍。

 

在患有胰脏癌的Ashkenazi 犹太人中,高达13.7%的未选病例发现了是遗传性BRCA1 / 2突变带因者。 在家族性胰脏癌(定为有两个或多个的一等亲属有罹患胰脏癌)中,大约有5%至10%的病例发现是遗传性BRCA2突变带因者,大约1%的病例发现是遗传性BRCA1突变带因者。

 

另外有其他研究,发现胰脏癌病例中, BRCA1遗传性突变率为1%至11%, BRCA2突变率为0%至17%。最近研究证实,一些胰脏癌是遗传性BRCA1 / 2突变带因者(BRCA10%–3%,BRCA21%–6%)。

 

一些研究表明,遗传性BRCA1 / 2突变带因者,罹患浆液性子宫癌的风险增加。但是,已经表明,在某些遗传性BRCA1 / 2突变带因者中观察到的子宫内膜癌风险的增加,可能是由于这些妇女使用tamoxifen疗法,而不是存在基因突变。

 

一项研究表明,遗传性BRCA 2突变带因者的女性罹患白血病的风险较高(标准发生率为4.76),尤其是接受过化疗的女性(SIR8.11)。对490个有遗传性BRCA1 / 2突变带因者的家庭的分析显示,BRCA2带者发生眼部黑色素瘤的风险会增加。

 

家庭中的癌症类型通常是特定基因突变的线索,该基因可以解释该家族的遗传性癌症。所以,再次L调多基因检测套组,确实适用于有L烈个人和家族癌症史的人。多基因检测包括BRCA1BRCA2以及许多其他基因,其他基因也会增加患乳癌、卵巢癌和其他癌症的风险。

 

遗传性BRCA1/2致病性基因突变是显性遗传,带原者的细胞有荌穧]修补的缺陷,主要影响到双股DNA断裂的同源重组修复 (Homologous Recombination RepairHRR)HRR不成则会D动较不精确的其他修补机制 (如非同源尾端黏补non-homologous end joining, NHEJ),虽然细胞可以存活下来,珖e易因而造成DNA癌变,这过程有科学家将之称为BRCAness

 

类似BRCAness的先天遗传突变,已陆续发现很多,包括很多种其他Fanconi anaemia(FA) 相关的单一对偶基因 (allele)ATMATRBAP1CHK2PALB2WRNRAD51CRAD51DBLM等,这些先天基因突变的带原者,已经发现各自好发乳癌、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌等多种不同固态肿瘤组合,有些也好发血液癌症。

 

如果遗传性BRCA1BRCA2基因测试均为阴性,则仍可能有其他遗传癌症基因突变,也可能没有突变,此时要借助“次世代测序”,“大规模并行测序”或“深度测序” 多基因检测套组,使得同时进行多个基因的测试变得更快,更便宜。如果发现了遗传突变基因,则可以解释特定家庭中的癌症,并提供有关谁有风险以及适当类型的监测和预防/降低风险方法的信息。

 

 

如果发现有BRCA基因遗传性突变,该如何降低罹患乳癌或卵巢癌的风险?

如果有人被检测出为遗传性BRCA1 / 2突变带因者,那她下一步如何做选择?

 

美国国家网络癌症协会(NCCN)为这类民众做以下建议:当介于3540岁之间,而且生育计划已经完成(已经生下想要生的小孩数目),可以接受预防性双侧输卵管卵巢切除(risk-reducing bilateral salpingo-oophoectomy,简称RRSO)。RRSO 显示可以ㄓ90%卵巢癌发生的风险,也可以ㄓ眹鰾50%的发生风险。由于 BRCA1/BRCA2 基因检测阳性的女性,RRSO后约有510%的机会已经在卵巢或是输卵管存在有显微肿瘤(occult tumor),因此建议接受手术会是比较安全的选择。如果不想接受手术:则自30岁开始,每6个月接受 CA125 以及阴道超音波检查。

 

JCO2014年发表了一项对5783名遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性进行的观察性前瞻性研究表明,BRCA1突变带因者中,发现的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患病率在40岁以下的人群中为1.5%,在40-49岁的人群中为3.8%。在5059岁之间观察到BRCA1突变带者的最高发生率(年风险为1.7%)。 对于BRCA2突变带者,在6069岁之间观察到最高的发生率(年风险为0.6%)。因此,遗传性BRCA1突变带因者的女性,其RRSO建议年龄可能要比遗传性BRCA 2突变带因者的女性要更为提早3年追踪期间的观察结果相比,RRSO显著降低了BRCA1相关妇科肿瘤(包括卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌)的风险降低了85%。RRSO降低了遗传性BRCA1突变带因者在所有年龄的死亡率,但在遗传性BRCA 2突变带因者中,RRSO仅与4160岁之间的死亡率降低有关。

 

在对遗传性BRCA1 / 2突变带因者的妇女进行了降低风险的输卵管卵巢切除术(RRSO)的研究中,根据严格的卵巢和输卵管病理检查,发现隐匿性妇科癌的发生率为4.5%至9%。而输卵管上皮内癌(STIC)被认为是浆液性卵巢癌的早期癌前病变,接受RRSO的遗传性BRCA1 / 2突变带因者中有5%至8%检出STIC(有或没有其他病变)。据报导,在B遗传性BRCA1 / 2突变带因者中发现这些早期恶性肿瘤的主要部位是fimbriae或远程管。

 

36RRSO后发生腹膜癌的遗传性BRCA1 / 2突变带因者的研究分析表明(发表于Cancer 2018;124:952-959),有86%是BRCA1突变带者。 113例未伴有RRSO后发生腹膜癌的遗传性BRCA1 / 2突变带因者进行比较时,最终发展为腹膜癌有接受RRSO的女性其年龄更大,并且在其RRSO标本中浆液性输卵管上皮内癌(STIC)的比例更高,以降低风险而言,支持只切除输卵管。

 

至于预防性输卵管切除术, 在了解卵巢癌的分子事件方面的最新进展,已将输卵管确立为大多数高级浆液性卵巢癌的起源,导致考虑将卵巢保留,直到自然停经年龄,所以输卵管切除术是目前主要的第一预防策略 这种方法可能会ㄓ盓韟~期过早的健康危害,但采用该方法将需要前瞻性数据来确定其安全性和有效性[Daly et al 2015]

 

创新的二阶段预防策略,先行降低风险的输卵管切除术(RRS),而后施作延迟性卵巢切除术(DO。当前的于3540岁(BRCA1突变)或4045岁(BRCA2)在执行标准RRSO,在降低卵巢癌发病率方面非常有效。但是,随之而来的手术引起之提早更年期的问题,会带来短期和长期的非癌症相关发病率,并且可能会影响生活质量。由于浆液性盆腔癌起源的新见解,使输卵管成为替代性卵巢癌预防性手术的目标,虽然输卵管在卵巢癌发生中的作用程度尚不确定,但是越来越多的证据证实输卵管在浆液性卵巢癌起源中的作用的,以及由RRSO手术引起的更年期提前所衍生的缺点,这表明需要一种替代的降低风险的策略。计划性分娩完成后,对于BRCA-1致病性变异带因者先只进行RRS提供了一种早期的、可能降低风险的干预措施;但是,能否将卵巢癌的风险降低到何种程度目前仍不确定。此外,RRS在输卵管中发现约68%的隐匿性癌,现在可以更早期发现,将随后的延迟性卵巢切除术延后到目前推荐的年龄之外,一般是建议于48-50岁再实施,其主要优势将是延后更年期的提前发生及其对非癌症相关的发病率和停经相关生活质量的改善。

 

目前NCCN指南小组建议,对于已知遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性进行RRSO,对于具有遗传性BRCA1突变带因者的女性而言,通常在3540岁之间。由于具有遗传性BRCA2突变带因者之卵巢癌的发作年龄往往较晚,因此合理地将RRSO治疗这些女性的卵巢癌风险推迟到4045岁之间,除非家族中确诊卵巢癌的年龄较年轻,需要提前年龄考虑此预防性手术。

 

但是仅在完成生育后才考虑RRSO。手术时应进行腹膜}洗,病理评估应包括卵巢和输卵管的精细切片。进行RRSO的貝w是一项复杂的貝w,应在妇科肿瘤科医生的咨询下作出理想的貝w,尤其是当患者希望在通常建议的年龄(即35岁)之前接受RRSO时。 应讨论的主题包括对生殖的影响,对乳癌和卵巢癌的风险,与更年期过早相关的风险(例如,骨质疏松症,心血管疾病,认知变化,血管舒缩症状的改变,性问题)以及其他医学问题。建议由妇科肿瘤科医生,韺U考虑RRSO的患者了解其可能对生活质量的影响。

 

目前RRSO具有已知的癌症预防益处,但此举对于停经前者而言,整个健康和生活质量的长期影响仍然是关键问题。 RRSO手术会导致的更年期症状包括潮热、阴道干燥,性功能障碍、睡眠障碍和认知改变,这些雌激素缺乏症状是RRSO后对妇女的普遍不良反应,并且可能影响健康相关的生活质量。当乳房切除术与RRSO结合使用时,更年期和生活质量症状似乎会更加剧,一部分可能是由于身体外观改变的影响。对这些症状的恐惧也会影响带有遗传基因变异者进行降低风险手术的意愿,以及他们对手术后满意度。

 

尽管荷婸X补充治疗可以轻更年期手术带来的不利影响,但是由于荷婸X补充治疗被普遍认为,对于遗传性BRCA1 / 2突变带因者可能有促进癌症的风险。小型研究发现,在更年期且は个人癌症史的BRCA1突变带因者中,荷婸X补充治疗并不会让罹患乳癌风险增加。最近对872BRCA1突变基因带者进行的前瞻性试验,为荷婸X补充治疗的安全性提供了进一步的证据,使用雌激素和黄体素之联合荷婸X补充治疗的,罹患乳癌的风险与は荷婸X补充治疗者相似。

 

据报导,接受RRSO的女性给予短期荷婸X替代疗法(HRT)并不会因此降低预防性手术所ㄓ眭漕鰾风险。此外,对遗传性BRCA1突变带因者进行病例对照研究的结果表明,停经后之遗传性BRCA1突变带因者使用HRT与乳癌风险增加之间没有关联。 但是,考虑到非随机性研究固有的局限性,RRSO后,考虑在遗传性BRCA1 / 2突变带因者,使用HRT时应该要谨慎。(J Clin Oncol 2005;23:7804-7810. 322. J Natl Cancer Inst 2008;100:1361-1367. J Natl Cancer Inst 2008;100:1341-1343. J Clin Oncol 2004;22:978-980.)

 

输卵管结扎术成效如何?一项13项研究的荟萃分析显示,输卵管结扎后一般族群的卵巢癌风险降低了34[Cibula et al 2011] 对于遗传性BRCA1 / 2突变带因者的个体进行癌症风险调节的荟萃分析发现,输卵管结扎术对于遗传性BRCA1 突变带因者的女性患卵巢癌的风险降低,尽管研究设计问题限制了这些发现的影响[Friebel 2014]

 

曾经使用口服避孕药的妇女口服避孕药,可以使卵巢癌风险降低14%,长期使用妇女则降低38[Whittemore et al 2004a]。要注意的是目前没有证据表明,对于遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性,当前(1975年后)口服避孕药的使用会增加罹患早发性乳癌的风险。

 

据报导,RRSO还可以降低遗传性BRCA1 / 2突变带因者其罹患乳癌的风险。接受RRSO的遗传性BRCA1 / 2突变带因者,其罹患乳癌的风险降低,可能与卵巢切除术后雌激素暴露ㄓ皉关。RRSO后,乳癌风险降低约50%。一项前瞻性队的世代研究的结果表明,与遗传性BRCA1 突变带因者相比,RRSO可能让遗传性BRCA 2突变带因者的乳癌风险更为降低。相对于年龄在4150岁的遗传性BRCA1突变带因者,遗传性BRCA1突变带因者的妇女在40岁或更年轻时进行RRSO,其乳癌风险更为显著降低。(J Natl Cancer Inst 2017;109.)。而50岁后再行RRSO与乳癌风险的大幅降低は关。

 

预防性的双侧乳房切除术,可以将罹患乳癌的风险降低90%以上。 只有约3%的与BRCA突变相关的乳癌是在30岁之前被诊断出来的,因此大多数遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性都可以在30岁以后考虑此一手术。但是,双侧乳房切除术是一种侵入性且不可逆的过程。

 

一项包括6项研究2555例个案的荟萃分析显示,预防性双侧乳房切除术可降低患乳癌的风险(RR0.11)。 但是,这种降低风险的手术与降低全因性死亡率没有显著相关。中位追踪为期1314年的回顾性分析表明。 在中高危险的女性和已知的遗传性BRCA1 / 2突变带因者中,降低风险的双侧乳房切除术(RRM)可将罹患乳癌的风险降低了至少90%。对于遗传性BRCA1 / 2突变带因者,建议保留乳头的乳房切除术是一种安全有效的降低风险的策略。

 

目前支持根据个体状G,逐案讨论是否需要进行降低风险的双侧乳房切除术。重要的是要解身飢C风险的双侧乳房切除术的穻b社会心理影响,尽管尚未对这些影响进行深入研究。建议在手术前进行多学科咨询,其中应包括手术风险和益处以及手术乳房再造方案的讨论。 对于降低风险的双侧乳房切除术后的许多女性而言,立即乳房重建是一种选择,对于考虑立即或延迟乳房重建的女性,建议尽早咨询重建整形医生。

 

 

貝w是否进行预防性手术以降低患乳癌或卵巢癌的风险,是一个非常个人的貝w。寻求专业医疗团队和遗传咨询师可以根据您的健康状G、BRCA突变类型和癌症家族史韺U您了解风险和益处。

 

另外,癌症的化学预防方法是使用药物来阻止或阻止癌症的发展。

 

乳癌高风险女性服用tamoxifen治疗5年,可以将这种风险降低50%。 一些研究表明,tamoxifen可以降低遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性患乳癌的风险。但是,由于遗传性BRCA1突变带因者的女性更有可能发展荷婸X受体阴性的癌症,因此对这些女性的疗效可能不那么理想。 对于遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性,除了筛查外,降低风险的tamoxifen是一个合理的选择。

 

Raloxifene和芳香酶抑制剂(AIs)也可以韺U降低罹患这种疾病的女性的乳癌风险。 但是,关于遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性其成效的研究还很少。

 

服用口服避孕药或避孕药5年,可使遗传性BRCA1 / 2突变带因者的女性患卵巢癌的风险降低50%。 但是,这必须注意穻b的乳癌风险轻微会增加。

 

兹整理遗传性BRCA1 / 2突变带因者建议之降低癌症风险的措施:

预防性双侧乳房切除(RRM, ㄖC乳癌风险 >90%)

预防性双侧卵巢及输卵管切除 (RRSO) 35-40岁及生育完成 (ㄖC卵巢癌及死亡风 70-80% , ㄖC乳癌风险40-60%)

药物预防

1.        不如乳房切除效果好

2.        避孕药可能会降低卵巢癌风险, 但增加乳癌风险

3.        服用Tamoxifen 可以降低BRCA2带者62%的乳癌风险

4.        Raloxifene 或芳香化酶抑制剂(AI)尚は完整数据

 

遗传性BRCA1 / 2突变带因者建议之癌症筛检: 早期诊断

女性:

18岁起注意自己的乳房

25岁起每6-12个月看医生做乳房触诊

25-29岁每年做乳房MRI(核磁共振)

30-75岁每年做乳房摄影及乳房MRI (通常每6个月交替)

乳房超音波没有额外的韺U

30岁起考虑每6-12个月做阴道超音波及CA-125

 

男性:

35岁起乳房自我检查或看医生做乳房触诊

40岁起可考虑每年乳房摄影

40岁起开始摄护腺癌筛检

 

 

此外,如果妇女因家族病史、或乳癌或卵巢癌的发病很早且处于高风险中,则应提供遗传咨询以及以下建议:

健康的生活方式

考虑雌激素/黄体素联合治疗35年使用,相关的乳癌风险要考虑。

含酒精的饮料会增加患乳的风险; 限制饮酒。

对于停经前妇女,应积极进行体能锻炼。

对于停经后妇女,至少应保持中等体力活动。 每天保持体能活动,每周参加至少150分钟的中等L度,有氧运动或至少75分钟的剧烈,有氧运动(或同时进行)。

控制体重:对于停经后妇女,要保持健康的体重,避免体重增加。

哺乳

•降低风险的药物-

TamoxifenRaloxifene或芳香酶抑制剂相对和绝对危险度降低的讨论。

TamoxifenRaloxifene的禁忌症:深静脉血栓形成,肺栓塞,血栓性中风,短暂性脑缺血发作或已知的遗传性状。

TamoxifenRaloxifene和芳香化酶抑制剂的禁忌症:当前怀孕或没有有效非荷婸X方法的避孕。

 

•降低风险的手术

降低风险的乳房切除术通常应仅在具有导致乳癌高风险的基因突变的女性中考虑,令人信服的家族病史,或可能在30岁以下曾接受过胸腔放疗。在缺乏令人信服的乳癌家族史的情G下,对于具有其他两倍或更高乳癌风险的其他基因具有有害突变的女性,降低风险的乳房切除术的价值是未知的。

 

•选择参与临床试验,进行筛查,风险评估或其他降低风险的干预措施。

 

李冯氏症候群 (Li-Fraumeni syndrome)

另外一个已研究详尽的是所谓李冯氏症 (Li-Fraumeni syndrome),罹患者通常是TP53基因先天遗传致病基因突变,有部分则是另一抑癌基因CHEK2的突变。在细胞中,正常CHEK2会感知传达DNA受损讯息,并传达给正常TP53D动修补。

 

当这修复机制因先天基因突变产生缺陷时,临床上除成人好发年轻化乳癌外,也好发在儿童期即可发病之肉瘤 (如骨肉瘤和软组织肉瘤)、白血病、脑瘤 (中枢神经系统癌症)、肾上腺皮质癌等。

 

早在2011年,美、加学者发表一篇前瞻性研究,针对18TP53致病基因带原者,进行定期主动监测癌症,包括血液、尿液、皮肤检查、大肠镜、超音波及其他影像检查等,在其中7个带原者找出10个は症状肿瘤,这7人皆长期存活;而对照组的另10位未接受定期主动监测计划的TP53致病基因带原者,则被诊断出12个高期别的癌症,其中仅2人长期存活 (Lancet Oncol 2011; 12: 55967),显示对李冯氏症者加L肿瘤筛检,可以避免致命性癌症。

 

另外必须注意的是,李冯氏症者接触辐射线,会有更高的风险引发癌症。

 

 

 

林区症候群 (Lynch syndrome)

与大肠结肠癌相关的很多临床症候群中,也发现有很多种先天遗传性癌症易染基因的突变,其中最大之遗传性大肠癌就是所谓林区症候群 (Lynch syndrome),或称遗传性非息肉病大肠癌 (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC),有此症者除了好发大肠结肠癌外,还好发子宫内膜癌以及卵巢、胃、小肠、胰腺、肾脏、脑、输尿管和胆管的癌症,其先天癌船基因变异是来自多种错配修复 (mismatch repair, MMR)基因,例如MLH1MSH2MSH6PMS1PMS2,由于这些基因通常参与修复错误突变的 DNA,当这些基因因突变而不发挥作用时,错误DNA累积最终会致癌。

 

所以林奇氏症候群致病主因,为体内负责DNA配对错误修复的基因(包括MLH1MSH2MSH6PMS2)出现遗传性的突变(germline mutation)所导致。以上四种基因异常所造成林奇氏症候群的比例依次为36%、38%、14%、15%。此外 EPCAM 基因功能异常,会导致 MSH2 异常,也是造成发生林奇氏症候群的少数原因。

 

大约24%的卵巢癌与林奇氏症候群具有相关性。此症候群为体染色体显性遗传,特征为终生罹患下列癌症的风险高:大肠直肠癌(机率 3070%),子宫癌(2860%),胃癌(69%),膀胱癌(38%),中枢神经肿瘤(4%),胆道癌(1%),皮肤癌(19%)。

 

而林奇氏症候群的诊断是根据阿姆斯特丹标准:

Amsterdam I

1. 家族内有三人被诊断有大肠直肠癌,其中两人互为一等亲

2. 连续两个世代有大肠直肠癌

3. 患者至少有一人年龄< 50

4. 排除家族性结直肠瘜肉综合症(Familial adematous polyposis FAP)诊断

 

Amsterdam II

1. 家族内有三人被诊断有林奇氏症候群相关癌(大肠直肠癌、子宫癌、小肠癌、膀胱癌、肾脏癌),其中两人互为一等亲

2. 连续两个世代有发生癌症

3. 患者至少有一人年龄< 50

4. 排除家族性结直肠瘜肉综合症(Familial adematous polyposis FAP)诊断

 

其他遗传性家族性癌症症候群

CDH1(编码E-钙黏茬J白)、NF1(编码神经纤维蛋白)、PTENSTK11(丝氨酸/苏氨酸激酶11)基因出现遗传系突变,容易导致乳癌或卵巢癌,也是许多遗传性家族性癌症症候群的临床特征。

 

CDH1是编码E-钙粘茬J白,一种跨膜糖蛋白,参与钙依赖性细胞间粘附。 CDH1缺乏会导致细胞粘附受损和细胞运动性增L。 CDH1的遗传性致病性突变会导致遗传性弥漫性胃癌,据估计,到80岁时,男性一生的该病风险为70%,女性为56%。

 

小礅洧鰾龤]Lobular breast cancerLBC)是遗传性弥漫性胃癌症候群中第二常见的恶性肿瘤。 80岁时,具有CDH1突变的女性发生小礅洧鰾貜熔积风险为42%。 此外,最近的研究报告有些家族中确定该没有任何弥漫性胃癌,但狾釵发性的双侧小礅洧鰾貜滲f例,表明小礅洧鰾虪i以是遗传性弥漫性胃癌症候群的早期表现。

 

NF1会编码GTPase激活蛋白(GAP)神经纤维蛋白,调节RAS信号传递通路。如果是NF1的致病性突变带因者,容罹易患第1型神经纤维瘤病,其特征是皮肤神经纤维瘤和色素改变(咖啡色斑点,皮肤褶皱雀斑和Lisch结节)。

 

NF1的致病性突变带因者也会有嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)和横纹肌肉瘤、乳癌和卵巢癌风险的增加。NF1的致病性突变带因女性,其罹患乳癌的风险增加了大约6.5倍。

 

PTEN是调节PI3K–AKT–mTOR途径的磷酸酶。 PTEN中有害的突变与Cowden症候群有关,其特征是大头畸形、皮肤错构瘤、胃肠道息肉以及甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌和乳癌的风险增加 PTEN突变还容易导致其他疾病,这些疾病统称为PTEN错构瘤肿瘤症候群(PHTS)。

 

活到70岁时,女性PTEN突变带因者其乳癌终生的风险估计约为85%。缺乏PTEN的细胞也可能表现出高水平的氧化反应,导致DNA损伤增加,磷酸化组蛋白H2AX以及组成性共济失调性毛细血管扩张(ATM)和检查点激酶2CHK2)活化水平升高,一再地都表明DNA损伤的增加,这也可能解释了为什么PTEN缺陷型之癌症对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的治疗会产生反应。

 

Peutz-Jeghers症候群,是STK11遗传性基因突变,该症候群好发与胃肠道常见的错构瘤性息肉、大肠腺瘤和癌症、胰脏癌、性索间质性卵巢肿瘤、皮肤-黏膜性口周边茼漺陳f症候群、子宫颈癌。

 

 

 

关于遗传基因检测前,你可以咨询哪些事情?

如果您恕艀菑v使否会患癌症,请与专业医疗团队联系。考虑向您的医疗团队询问以下问题:

我罹患乳癌和卵巢癌或其他癌症的风险是否比较高?

我该怎么做才能降低罹患癌症的风险?

我有哪些癌症筛查可以选择?

 

您恕艀菑v的家族病史,并且认为您的家人可能已经罹患有遗传型家族性癌症症候群,请考虑询问以下问题:

我的家族病史,是否会增加我患乳癌或卵巢癌或其他癌症的风险吗?

我应该和遗传咨询专家见面吗?

我应该考虑进行基因检测吗?

 

 

 

结论:

对于遗传性BRCA1 / 2突变基因带因者,临床上需要向病患及家属说明BRCA1BRCA2相关遗传性乳癌与卵巢癌症候群的特征,包括男性和女性乳癌,卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)以及其他癌症,而在遗传性BRCA2突变基因带因的个体中,还要注意前列腺癌、胰脏癌和黑色素瘤,根据家族史的背景而异,要妥善估计癌症的可能风险。

 

此外,也应该陈述遗传性乳癌与卵巢癌症候群的治疗选择,其中包括增L筛查L度、预防性用药或施行预防性降低风险的乳房切除术和输卵管卵巢切除术。然而针对遗传性乳癌与卵巢癌症候群的治疗,最好采用横跨内科、妇产科与外科和遗传学专业等的多学科团队合作的模式。

 

此外,在一般族群中,45岁之前的卵巢手术会造成停经提早,如此会增加骨质疏松症、心血管疾病和死亡的风险。在大多数遗传性BRCA1/2突变基因带因的者中,施行预防性输卵管卵巢或者双侧乳房切除术虽可大大ㄓ窔O癌症相关的焦虑,并且不会恶化与身心健康相关的生活质量,但需要关注衍生出来的骨质疏松症、心血管疾病以及更年期症候群的负面效应。

 

 

 

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