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原發位置未明癌新思維 基因檢測導引式治療
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-10-29 14:00:19 | 作者:原發位置未明癌治療陳駿逸醫師 | 來源:http://www.cancerinfotw.org/index.php/knowledge/2015-09-30-11-48-35/1663-2019-10-29-06-04-26 | 瀏覽:104次 ]

2019 年發表之CUPISCO研究經驗,對於原發位置未明癌的傳統治療思維深具挑戰性。

 

原發位置未明癌(CUP)是指經組織病理學證實為轉移性惡性腫瘤,而通過全面的檢查仍不能確定其原發腫瘤部位的惡性腫瘤。原發位置未明癌的發病率約占所有惡性腫瘤的2%5%;臨床表現呈現多樣性、易播散、具有侵襲性及難以預測的轉移模式之臨床特色。大多數原發位置未明癌患者的預後很差,也因為原發位置未明癌患者通常缺乏明確的原發癌症的來源,這也因而大大限制了治療的選擇,大多數患者只能選擇姑息性化療。

 

為了更好的治療原發位置未明癌患者,2015年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)臨床實踐共識發佈原發位置未明癌之診斷、治療和追蹤共識。

 

共識中指出,可以將原發位置未明癌患者分為2類:預後較好的亞群和非特異性亞群。關於前者,可以根據患者癌症可能的來源部位進行組織特異性的癌症治療;而對於非特異性亞群,則根據患者的體能狀況評分和血清乳酸脫氫酶(LDH)水平,選擇雙藥物、單藥物化療或最佳支持治療。

 

CUPISCO是一項第二期、隨機、開放性對照的多中心研究,目的在探討預後較差的原發位置未明癌患者,參考全方位基因檢測(CGP)檢測的結果指導下的治療是否優於傳統的含鉑類為基礎的標準化療。研究根據ESMO標準,收錄了組織學確診為原發位置未明癌的患者,無論其亞群;且原發位置未明癌診斷經中心實驗室確認,要求患者過去皆未接受過系統性治療,有1個可測量病灶。所有收錄患者都進行CGP檢測,選擇腫瘤組織或血液標本,分別採用FoundationOneCDx®FoundationOne Liquid檢測;評估MSITMBgLOH的狀態。採用DAKO 22C3免疫組織化學檢測PD-L1蛋白的表達。

 

患者接受3個療程的標準第一線化療後(紫杉醇卡鉑,gemctabine 順鉑或gemcitabine卡鉑),根據療效進行分類:將疾病控制程度呈現穩定、緩解者(類別1),以3:1比例隨機分配成:

1.     接受分子腫瘤治療委員會指導下的標靶或免疫治療,由研究者選擇(包括ROS1NTRK1重排;ALKRET重排;EGFR突變;ERBB2ERBB3突變;PTCH1SMO變異;BRAF V600突變;BRCA1/2突變;TMB高或MSI高;TMB低或未知以及無可用靶向的變異),或

2.     再接受3個療程的化療;

 

對於療效評價為化療無效的患者(類別2),接受分子腫瘤治療委員會指導下的標靶或免疫治療,由研究者選擇(與類別1患者治療一致)。

 

主要研究終點為第1類患者中,標靶或免疫治療對比於含鉑類化療的無進展生存期(PFS)。該研究在32個國家、126個中心進行。

 

截至2019826日,CUPISCO研究共篩選了334例患者,25例患者仍在篩選 ,目前有41.0%的患者已經進案。在全面篩選後, 51.5%患者不符合入案條件。

 

303例接受CGP檢測的患者有96(32%) ,可以配對到CUPISCO研究的相對應免疫或標靶治療組。

 

舉例來說,一位65歲高加索女性,表現為腎上腺轉移,病理表現為低分化癌。免疫組織化學染色CK7AE1/3陽性,但CK20, PAX8, CDX2, TTF1, 鈣網膜蛋白, WT1,所有的乳癌標誌物,神經內分泌瘤之生物標記和黑色素瘤標誌物均為陰性。癌細胞膜上PD-L1 蛋白高度表達。基因檢測發現MET剪切位點短片段突變2888-1G>A (D), NF1 W9*, PTEN S287*, RB1 剪切位點1814+1G>ATP53 P151AHGFRICTOR擴增。腫瘤為MSI狀態穩定型,TMB1 mut/Mb。基於患者檢測發現有MET剪切點突變,接受MET抑制劑,治療療效頗好。此外,這例患者還可以考慮其他多種的標靶治療和免疫治療。

 

還有一例87歲男性罹患原發位置未明癌,頸部淋巴結化驗為中等分化腺癌,常規免疫組織化學染色檢測,下列蛋白表達出線陽性:CK7, AE1/AE3, p16GATA3;以下蛋白表達陰性:TTF1, PAX8, 嗜鉻粒蛋白A, 突觸素,鈣網膜蛋白,CDX2, CK20CD56PD-L1 結果為陰性。基因檢測發現CHEK2 S428F短片段突變,NF1內含子35至外顯子39倒置,TP53 T102fs*47 HER2擴增,拷貝數為14 copies/nucleusFGFR4擴增,拷貝數6 copies/nucleus。患者為MSI狀態穩定型,TMB 5mut/Mb。儘管目前抗HER2標靶治療,FDA只核准始用於HER-2陽性之乳癌和胃癌,但其實很多其他類型HER2陽性癌症,也可以從抗HER2標靶治療中獲益。

 

大多數原發位置未明癌患者的預後不佳,對於傳統治療效果也是不好,所以原發位置未明癌的診斷和治療一直以來都有亟待解決的問題。

 

過去,原發位置未明癌的治療多著墨在想確認患者的癌組織學類型,從而選擇可能有效的化療。近年來,基因檢測技術大幅度進步,加速了對原發位置未明癌之基因特徵的認識。而籃子試驗結果提示我們,雖然來源於不同的組織部位,而擁有相同基因變異的癌症,仍然可能可以從同樣的標靶藥物治療中獲益,這的確為原發位置未明癌的治療提供了新思維。尤其是採用全方位基因檢測,協助探尋原發位置未明癌的基因變異和潛在的治療靶點,應該是目前研究原發位置未明癌的重點。

 

CUPISCO研究也是基處於這一思維,由其分子特徵、而非組織學類型,為患者尋找潛在的標靶治療和免疫治療。FoundationOne CDx 透過此一研究證明用於原發位置未明癌的精確醫療,確實佔有一席之地。為原發位置未明癌患者的治療選擇提供更多且重要的參考,使得這類難治性的癌症患者也有機會能夠從標靶或免疫治療中獲益。

 

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