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为何晚期肝癌治疗选择会需要抗血管新生靶向药物?
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-11-06 22:51:03 | 作者:台湾癌症陈骏 | 來源:http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=386&aid=4405 | 瀏覽:49次 ]

 

抗血管新生标靶药物都是具有抗血管生成作用的多激酶抑制剂,甚至在肝癌免疫治疗部分,例如:2018年美国ASCO会议上公布的pembrolizumab联合lenvatinib用于晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究中,ORR42.3%2019AACR更新的数据显示ORR高达60%。为何晚期肝癌治疗上经常需要他们协助?

 

 

晚期肝细胞癌(HCC)的标准治疗药物,有几种抗血管生成药物sorafeniblenvatinibcabozantinibramucirumab,在随机对照试验中也都显示出对晚期肝癌的抗肿瘤活性。研究人员还发现这些抗血管生成作用的多激酶抑制剂具有一定的免疫调节作用,这有助于重新定憟们在免疫疗法、特别是合并免疫检查点抑制剂疗法中的重要作用。

 

首先,抗血管生成标靶治疗被认为可以ㄓ肿瘤血管的形成,从而ㄓ对肿瘤的灌注和营养供应,导致肿瘤休眠,甚至可能导致肿瘤萎缩。其次,研究人员发现肿瘤血管形成的ㄓ窔O肿瘤组织中缺氧和酸中毒的ㄓ皉关,表明肿瘤灌注在抗血管生成治疗后得到改善,这与预期机制是相反的,但狾釦U于改善药物输送程度,从而得到更好的治疗效果。

 

近年来,肿瘤血管生成素调节肿瘤免疫微环境的作用日益受到重视,血管内皮生长因子和肿瘤微环境中的其他促血管生成因子可下调细胞间粘附分子1(ICAM-1)或血管细胞粘附蛋白1(VCAM-1),从而抑制T细胞转运,抑制树突状细胞成熟。

 

微环境缺氧也可招募免疫抑制细胞,包括调节性T细胞(Treg)、髓系来源抑制细胞(MDSCs)和M2型巨噬细胞。抗血管生成药物可以逆转这些现象,并与免疫抑制治疗一起产生协同抗肿瘤作用。

 

然而联合治疗方法的另一个关键问题是安全性。早期临床试验数据表明,免疫检查点抑制治疗和抗血管标靶治疗相结合可增加单个药物的毒性。幸运的是,临床前研究表明抗血管生成作用的激酶抑制剂的免疫调节作用在低剂量时即出现,这种低剂量要显著低于临床单药治疗推荐剂量。

 

通过联合治疗产生的额外的疗效能否转化为改善患者存活率的最终结果,确定激酶抑制剂免疫调节功能的最佳生物有效剂量以最大限度地扩大治疗窗对于临床应用的成功至关重要。

 

 

 

 

 

 

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