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小紅莓類化學藥物的心臟毒性 你應該知道的事
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-09-25 22:34:40 | 作者:癌症治療醫師 | 來源: | 瀏覽:68次 ]

小紅莓(Doxorubicin, Adriamycin) 屬於Anthracyclines(蒽環黴素)類化療藥物,其會嵌入正在進行複製的細胞DNA 中,造成DNA 斷裂;另一方面會抑制聚合酶 (polymerases) 使DNARNA 以及蛋白質合成降低,而達到癌症治療效果。但心肌細胞本身並不是頻繁進行複製的細胞,所以小紅莓造成心毒性的機轉與其抗癌作用之機轉不同。

 

美麗的名稱 但是會令人傷心

眾多小紅莓類化學藥物中,最古老也是過去最常用的傳統小紅莓 (doxorubicin) 所產生的心臟毒性是最嚴重的,它會在體內產生自由基,會使細胞產生過氧化的現象,進而改變細胞的構造與功能,破壞心臟肌纖維及產生空泡,造成細胞死亡。正常的心臟壁是很厚實的,一旦產生病變後,心臟肌肉層則變薄,導致心臟收縮沒有力量,血液無法順利送出而產生心臟衰竭的問題。這是一種延遲型的心肌病變,它的臨床症狀不明顯,會慢慢惡化而有可能會致命,治癒成功機率相當低,一旦心臟衰竭症狀出現,兩年內存活率不到50%

 

心臟毒性的機轉

doxorubicin 為例, 造成心毒性的機轉可以分為Fe-dependent 以及 Fe-independent,不論是否有鐵的存在,doxorubicin 都會引起氧化壓力(oxidative stress),心肌細胞因為抗氧化的防禦力較差,且含有豐富的粒線體,因此成為氧化壓力形成的活性氧物質(reactiveoxygen species, ROS,自由基的一種)攻擊的目標,而使心肌細胞容易受到破壞而纖維化,造成心臟功能受損。不過,最新研究顯示,小紅莓造成心肌細胞損傷的第一步並不是活性氧物質,而是藥物與特定拓撲異構酶(topoisomerase)間的交互作用,這種酶,負責影響DNA的的張力和結構特性。

 

累積劑量多寡 發生機率的高低

在增加心臟毒性的危險因素中,劑量是最重要的考量。由於傳統小紅莓造成的心臟毒性是會累積的,隨著累積治療劑量的增加,對心臟功能的危害也就越

加明顯。根據國外一項針對3,941名病人在使用傳統小紅莓治療後的長期追蹤報告指出,當累積施打劑量達到550毫克/m2時,7%的病人會產生嚴重心臟衰竭。所以國內外目前使用傳統小紅莓的治療劑量上限多為300毫克/m2。此外,由於顧慮到病人未來的健康狀況,對於早期乳癌病人亦傾向不採用高劑量的治療,所以目前早期出現嚴重的心臟衰竭已經很少見到,反倒是較低劑量引起的輕度心臟功能受損的需要注意。因為隨著病人壽命的延長,這種晚期潛伏性的心臟衰竭可能會慢慢出現,進而影響病人的生活品質及生命危險。

 

目前最被廣為使用的小紅莓類藥物為epirubicin Epicin®益彼欣),雖然文獻報告較少,仍有其心毒性(2)。在一份469名轉移性乳癌病人之分析報告中發

現,累積epirubicin劑量在900 mg/m24%的人會產生心毒性,而在1,000 mg/m2時增加至15%。因此,建議對於轉移性乳癌的病人,epirubicin的累積劑量不可超過900 mg/m2。 另一方面,epirubicin之前的心臟放射治療會增加鬱血性心衰竭的機率,顯示出如同傳統doxorubicin,放射線和epirubicin對心臟的毒性有加成性的效果。

 

Dexrazoxane 解毒劑??

至於如何治療與預防小紅莓造成的心臟毒性,目前唯一經美國FDA通過的藥物:Dexrazoxane,與小紅莓一起給予以預防心毒性的發生。Dexrazoxane為類似EDTA 之螯合劑,它藉由因脂質過氧化所釋放出的鐵離子結合來預防小紅莓造成的心臟損傷。Dexrazoxane 的使用目前仍有爭議,因為它可能會增加小紅莓的骨髓抑制作用造成病人的免疫功能低下,且對於晚發性心毒性的保護作用仍不明確。另外,Dexrazoxane不論是在一開始施打傳統小紅莓doxorubicin 時、或是在累積劑量達300 mg/m2(美國臨床腫瘤醫學會ASCO建議)後才給予都具有心臟保護作用。不過Dexrazoxane 在台灣尚未被核准上市。

 

山不轉路轉

還有一個方法能夠控制心臟毒性的問題,就是改用以奈米技術製造的微脂體小紅莓(pegylated liposomal doxorubicin)微脂體小紅莓是用微脂體將傳統小紅莓包裹起來,具有導向飛彈的特性,可大幅降低藥物對正常組織的傷害,並減低對心臟的毒性。根據國外的臨床實驗證實,在相同的施打劑量下,微脂體小紅莓的心臟毒性只剩下原來的十分之一,在維持療效的同時,也控制了藥物對心臟帶來的傷害。

 

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