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小红莓类化学药物的心脏毒性 你应该知道的事
[ 發布者:陳駿逸 | 時間:2019-09-25 22:37:12 | 作者: | 來源: | 瀏覽:35次 ]

小红莓(Doxorubicin, Adriamycin) 属于Anthracyclines(蒽环霉素)类化疗药物,其会嵌入正在进行复制的细胞DNA 中,造成DNA 断裂;另一方面会抑制聚合酶 (polymerases) 使DNARNA 以及蛋白质合成降低,而达到癌症治疗效果。但心肌细胞本身并不是频繁进行复制的细胞,所以小红莓造成心毒性的机转与其抗癌作用之机转不同。

 

美丽的名称 但是会令人伤心

众多小红莓类化学药物中,最古老也是过去最常用的传统小红莓 (doxorubicin) 所产生的心脏毒性是最严重的,它会在体内产生自由基,会使细胞产生过氧化的现象,进而改变细胞的构造与功能,破坏心脏肌纤维及产生空泡,造成细胞死亡。正常的心脏壁是很厚实的,一旦产生病变后,心脏肌肉层则变薄,导致心脏收缩没有力量,血液は法顺利送出而产生心脏衰竭的问题。这是一种延迟型的心肌病变,它的临床症状不明显,会慢慢恶化而有可能会致命,治愈成功机率相当低,一旦心脏衰竭症状出现,两年内存活率不到50%

 

心脏毒性的机转

doxorubicin 为例, 造成心毒性的机转可以分为Fe-dependent 以及 Fe-independent,不论是否有铁的存在,doxorubicin 都会引起氧化压力(oxidative stress),心肌细胞因为抗氧化的防御力较差,且含有丰富的粒线体,因此成为氧化压力形成的活性氧物质(reactiveoxygen species, ROS,自由基的一种)攻击的目标,而使心肌细胞容易受到破坏而纤维化,造成心脏功能受损。不过,最新研究显示,小红莓造成心肌细胞损伤的第一步并不是活性氧物质,而是药物与特定拓扑异构酶(topoisomerase)间的交互作用,这种酶,负责影响DNA的的张力和结构特性。

 

累积剂量多寡 发生机率的高低

在增加心脏毒性的危险因素中,剂量是最重要的考虑。由于传统小红莓造成的心脏毒性是会累积的,随茞积治疗剂量的增加,对心脏功能的危害也就越

加明显。根据国外一项针对3,941名病人在使用传统小红莓治疗后的长期追踪报告指出,当累积施打剂量达到550毫克/m2时,7%的病人会产生严重心脏衰竭。所以国内外目前使用传统小红莓的治疗剂量上限多为300毫克/m2。此外,由于顾虑到病人未来的健康状G,对于早期乳癌病人亦倾向不采用高剂量的治疗,所以目前早期出现严重的心脏衰竭已经很少见到,反倒是较低剂量引起的轻度心脏功能受损的需要注意。因为随荅f人u命的延长,这种晚期穸顑坁漱脏衰竭可能会慢慢出现,进而影响病人的生活质量及生命危险。

 

目前最被な为使用的小红莓类药物为epirubicin Epicin®益彼欣),虽然文Y报告较少,仍有其心毒性(2)。在一份469名转移性乳癌病人之分析报告中发

现,累积epirubicin剂量在900 mg/m24%的人会产生心毒性,而在1,000 mg/m2时增加至15%。因此,建议对于转移性乳癌的病人,epirubicin的累积剂量不可超过900 mg/m2 另一方面,epirubicin之前的心脏放射治疗会增加郁血性心衰竭的机率,显示出如同传统doxorubicin,放射线和epirubicin对心脏的毒性有加成性的效果。

 

Dexrazoxane 解毒剂??

至于如何治疗与预防小红莓造成的心脏毒性,目前唯一经美国FDA通过的药物:Dexrazoxane,与小红莓一起给予以预防心毒性的发生。Dexrazoxane为类似EDTA 之螯合剂,它藉由因脂质过氧化所释放出的铁离子结合来预防小红莓造成的心脏损伤。Dexrazoxane 的使用目前仍有争议,因为它可能会增加小红莓的骨髓抑制作用造成病人的免疫功能低下,且对于晚发性心毒性的保护作用仍不明确。另外,Dexrazoxane不论是在一开始施打传统小红莓doxorubicin 时、或是在累积剂量达300 mg/m2(美国临床肿瘤医学会ASCO建议)后才给予都具有心脏保护作用。不过Dexrazoxane 在台湾尚未被核准上市。

 

山不转路转

还有一个方法能{控制心脏毒性的问题,就是改用以奈米技术制造的微脂体小红莓(pegylated liposomal doxorubicin)微脂体小红莓是用微脂体将传统小红莓包裹起来,具有导向飞弹的特性,可大幅降低药物对正常组织的伤害,并ㄖC对心脏的毒性。根据国外的临床实验证实,在相同的施打剂量下,微脂体小红莓的心脏毒性只剩下原来的十分之一,在维持疗效的同时,也控制了药物对心脏带来的伤害。

 

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